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有机药物螺氧化吲哚和苯并噻唑的合成机理的理论研究认领

作者：

王兴宇

学位授予单位：

四川大学

摘要：

本文主要是利用密度泛函理论(DFT理论),对有机化学中两种重要的物质--螺[吡咯烷-羟吲哚]和2-苯并噻唑的合成的机理和其最佳路径的来源进行理论研究。第一部分是(Z)-1-甲基-3-[(2,2,2-三氟乙基)亚氨基]吲哚-2-酮(1a)与5-硝基-2-乙烯基吡啶(2a)的[3+2]-环加成反应,第二部分是对氯苯甲醛与2-巯基苯胺在水溶液中合成苯并噻唑的反应。通过理论计算,我们意在从分子的水平,结合能量分析去探讨反应过程有可能存在的机理和解释实验中观察到的各种现象以及最佳机理的来源。第一部分:采用密度泛函理论研究(Z)-1-甲基-3-[(2,2,2-三氟乙基)亚氨基]吲哚-2-酮(1a)与5-硝基-2-乙烯基吡啶(2a)在乙腈中反应,该反应通过[3+2]环加成步骤合成螺[吡咯烷-羟吲哚],本文研究其反应机理,并解释最佳路径的来源,针对反应中出现了的明显的化学选择性与非对映选择性做出解释。在这一部分中,我们采用M06泛函,在M06-2X/6-31+G(d,p)理论水平下,采用SMD隐性溶剂模型优化所有的结构,包括反应物、产物、过渡态和中间体等,随后,在较高精度的M06-2X/SMD/6-311+G(d,p)水平上进行乙腈液相中的单点能计算。根据实验观测得到的现象和理论计算结果,我们主要探索了该反应的五条不同的路径,分别为path A,path B,path C,path D,path E。通过计算每条路径的反应能垒,我们确认了最佳反应路径为path E,并通过NBO分析其来源。同时,通过理论计算得知,1a中CF3基团虽然不直接参与质子转移反应,其存在却有利于反应的进行。在确定最佳机理path E后,探讨了该路径中[3+2]环加成步骤中的化学选择性和非对映选择性,得到四种不同的进攻方式,分别命名为路径E-a,路径E-b,路径E-c,路径E-d。根据实验观测得到的产物的非对映立体选择性,我们获得了E-TS3-a和E-TS3-b的活化自由能能垒,并计算了相应的产物比例。结果显示生成路径E-a为优势途径,产物比例计算结果为94:6,与实验观察到的93:7能够很好地吻合,并通过变形能分析了非对映选择性的来源。最后计算不同溶剂中的决速步能垒,并得知反应能垒与溶剂极性正相关。第二部分:采用密度泛函理论研究对氯苯甲醛与2-巯基苯胺在水溶液中反应,生成2-苯并噻唑的多条反应机理,并探讨了反应中的最佳机理的来源。在这部分中,我们首先采用密度泛函理论中的B3LYP方法优化了气相中所有的反应物,过渡态,中间体和产物的结构,此过程采用了6-31G(d,p)基组。然后在水溶液中的相同精度下采用SMD模型对分子重新进行优化,并在M06/SMD/6-311+G(d,p)水平上,根据水溶液中的优化得到的几何结构计算单点能(SP)。计算得到六条反应路径,分别为2-A、2-B、2-C、2-D、2-E和2-F。通过计算决速步能垒得,在此温度下有可能发生的机理为路径2-A和2-D,其中路径2-A为最佳反应机理,实验作者猜测的两条机理2-B和2-F均不可进行。我们通过NCI分析,探讨了两种进攻方式的差异,并利用NBO的键级分析计算决速步的同步性。并分析具体的成键过程。这一系列的理论分析为合成新的物质提供了新的策略。

摘要译文

关键词：

密度泛函理论DFT; 反应机理; [3+2]-环加成

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

物理化学

导师：

薛英

中图分类号：

TQ463[有机化合物药物的生产]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27342/d.cnki.gscdu.2021.001967