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唑类磺胺新衍生物的设计合成及其抗菌活性研究认领

被引量： 6

作者：

王娟

学位授予单位：

西南大学

摘要：

磺胺是第一类人工合成的抗菌药,广泛地应用于预防和治疗微生物感染。对母体结构的化学修饰,成功地开发出了许多临床磺胺药物。然而,细菌与磺胺类药物反复接触后,对药物的敏感性降低甚至消失,尤其在用量不足时更易出现。产生抗药性的原因,可能是细菌改变代谢途径,如产生较多二氢叶酸合成酶,或能直接利用环境中的叶酸。因此已有许多研究致力于对磺胺核心骨架进一步修饰以克服耐药性的产生,这促进了磺胺类化合物作为抗菌药物的发展。本论文基于磺胺类化合物的结构特点以及国内外研究现状,设计合成了三个系列具有抗菌潜力的唑类磺胺新衍生物,运用现代波谱手段对其结构进行了表征,探究了其高效制备方法。研究了目标化合物的抗菌活性,探讨了其构效关系,进一步探究了高活性化合物的成药潜力,并初步探索了其抗菌作用机制。研究工作总结如下:1.三个系列唑类磺胺新衍生物的合成:（a）咪唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺、亚磷酸二乙酯分别与一系列的商业醛或者自制芳香醛经Mannich反应“一锅法”制备唑类磺胺新衍生物Ⅱ-2–10。（b）噻唑磺胺类新衍生物的制备:以磺胺为起始原料与2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲氧亚氨基）乙酸硫代苯并噻唑酯Ⅲ-1反应得到（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-N-（4-氨磺酰基苯基）乙酰胺Ⅲ-2。然后再将中间体Ⅲ-2分别与卤代烯烃、卤代炔烃和2,4-二氯嘧啶反应得到目标化合物Ⅲ-3a–c。此外,化合物Ⅲ-1与一系列磺胺类化合物反应得到噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-4–10。（c）噁二唑磺胺类新衍生物的制备:乙酰苯胺Ⅳ-1与氯磺酸通过磺酰化反应得到对乙酰氨基苯磺酰氯Ⅳ-2,然后与碳酸氢钠和亚硫酸钠反应得到对乙酰氨基苯磺酸钠Ⅳ-3。将化合物Ⅳ-3与溴乙酸乙酯反应得到2-(（4-乙酰氨基苯基）磺酰基)乙酸乙酯Ⅳ-4,进一步与水合肼发生肼解反应得到N-(4-(（2-肼基-2氧代乙基）磺酰基)苯基)乙酰胺Ⅳ-5,随后与二硫化碳经过成环反应得到中间体磺胺巯基噁二唑Ⅳ-6。将中间体Ⅳ-6与分别一系列的卤代烃、卤代醇、卤代羧酸和苄卤等反应得到噁二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9。2.使用1H NMR、13C NMR、31P NMR、HRMS和/或X-ray单晶衍射等现代波谱手段证实了所有新制备的化合物的结构。3.研究了三个系列唑类磺胺新衍生物的抗菌活性:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出良好的抗菌活性。其中氟苄衍生物Ⅱ-5d对于大肠杆菌显示出优良的抑制效果,最小抑菌浓度为2μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的4倍,氯霉素的8倍。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中的部分化合物对测试的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示出相当甚至优于临床药物诺氟沙星的抗菌活性。苯甲酰磺胺衍生物Ⅲ-10c能够有效地抑制大多数所测试菌株的生长,尤其对鲍曼不动杆菌的抗菌效果最好,最小抑菌浓度为0.25μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。（c）噁二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9能够选择性的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长。其中己基衍生物Ⅳ-8b对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为1μg/m L,其抗菌能力是临床药物诺氟沙星的16倍。4.探讨了三个系列唑类磺胺新衍生物的构效关系:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10的构效关系研究发现,在咪唑中引入不饱和片段的引入有利于抑制微生物的生长,然而引入不同长度的烷基链的对生物活性没有积极的影响。除此之外,当咪唑被具有更大共轭体系的芳杂环取代后,目标化合物的抗菌活性有所降低。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10的构效关系研究发现,炔基的引入对革兰氏阴性菌的生长抑制有积极作用,此外,乙酰基的引入提高了目标化合物的抗菌能力。（c）噁二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9的构效关系研究发现,在巯基噁二唑中引入己基可以显著改善目标分子的抗菌能力,然而延长或者缩短碳链都会降低抗菌活性。5.研究了三个系列高活性化合物的成药潜力:（a）咪唑磺胺类新衍生物Ⅱ-2–10中氟苄衍生物Ⅱ-5d能够在短时间内快速杀灭大肠杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势。此外,该分子对人类正常肾上皮细胞293T和红细胞几乎没有损伤。（b）噻唑磺胺类新衍生物Ⅲ-2–10中苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够快速杀死鲍曼不动杆菌,并且没有明显的耐药性诱导趋势,而且对人类哺乳细胞几乎没有毒性。药物联用研究发现化合物Ⅲ-10c与诺氟沙星对于鲍曼不动杆菌的抑制具有协同作用。体外药代动力学研究发现该分子显示出良好的药代动力学性质和较高的口服生物利用度。（c）噁二唑磺胺类新衍生物Ⅳ-7–9中己基衍生物Ⅳ-8b对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌没有明显的耐药性,体外药代动力学研究发现化合物Ⅳ-8b在计算机模拟中具有可观的药代动力学特征和极好的药物相似性。6.初步探索了三个系列高活性化合物的抗菌作用机制:（a）氟苄衍生物Ⅱ-5d显示出良好的清除大肠杆菌生物膜的能力,还可以诱导活性氧的产生,对细菌细胞膜造成损伤,进而与脱氧核糖核酸形成稳定的Ⅱ-5d-DNA络合物,从而导致细菌死亡。分子模拟发现该化合物可以与二氢叶酸还原酶通过非共价键相互作用结合。（b）苯甲酰衍生物Ⅲ-10c能够清除鲍曼不动杆菌形成的生物膜,有助于耐药性的降低。化合物Ⅲ-10c能够有效破地坏细菌细胞膜,干扰乳酸脱氢酶的正常生理功能,从而导致细胞内蛋白质的泄漏。此外,该分子还可以诱导活性氧和活性氮的产生,使细胞内的氧化还原稳态受到破坏,进一步促进了鲍曼不动杆菌呼吸通路的失活和谷胱甘肽活性的降低,从而导致细菌的死亡。（c）己基衍生物Ⅳ-8b能够有效损伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的细胞膜,与脱氧核糖核酸发生相互作用,形成稳定的Ⅳ-8b-DNA络合物,这可能是细菌代谢失活的原因。此外,分子对接表明Ⅳ-8b与DNA拓扑异构酶Ⅳ发生氢键相互作用。本文共合成了82个化合物,其中新化合物67个,包括新目标化合物65个和新中间体2个。抗微生物活性实验发现部分目标化合物的抗菌效果优于临床药物诺氟沙星或者与之相当。成药性研究发现高活性化合物显示出低耐药性,低毒性、快速杀菌能力以及良好的药代动力学性质。初步的抗菌作用机制表明高活性分子能够破坏细菌细胞膜,引起细胞内蛋白质的泄漏,嵌入脱氧核糖核酸,造成细胞内氧化应激,导致细菌代谢失活。分子模拟研究发现高活性化合物可以与酶发生相互作用。这些结果表明高活性化合物值得作为抗菌候选药物进一步研究。

摘要译文

关键词：

磺胺; 唑; 抗菌; 耐药性; DNA

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

有机化学

导师：

孟江平

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27684/d.cnki.gxndx.2021.002276