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新型甘草次酸脲类化合物的设计、合成及其对急性肾损伤的治疗作用认领

被引量： 2

作者：

左家伟

学位授予单位：

安徽医科大学

摘要：

顺铂（Cisplatin）,一种用于各种实体瘤治疗的无机铂类化疗药,广泛用于胃癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌等。然而,顺铂的不良反应大大限制了其临床使用,其中肾毒性最为明显。在顺铂治疗的患者中,26%的患者发展为急性肾损伤（AKI）,而在AKI患者中,50%的患者在治疗15天后仍有血清肌酐升高的临床表现。目前,对AKI的治疗以支持性为主,尚无有效的疗法来预防或治疗急性肾损伤。多数研究表明,急性肾损伤与强烈的炎症反应相关,抑制过度的炎症反应可有效预防或改善AKI。甘草次酸（Glycyrrhetinic Acid,GA）,天然产物甘草酸的三萜类苷元成分之一,在甘草根中含量很高。GA具有多种显著的药理活性,包括抗炎、抗病毒、抗肿瘤和保肝作用等。三萜类化合物的微小结构变化可引起药物化学生物学活性的广泛变化。GA在3-羟基（或3-氧代）或/和30-羧基上进行的大部分结构修饰均比GA表现出更好的活性。氨基酸在肾衰竭、呼吸道、心脏病、神经系统疾病以及先天性缺陷中的治疗和应用引起了很多人的关注。此外,氨基酸的药物具较高的生物利用度、较低毒性以及良好的渗透压和药代动力学特性。脲具有能与蛋白质和受体靶标形成多个稳定氢键的功能,脲经常被掺入以调节药物效力和选择性,并改善药物设计和药物化学中的药物性能。可溶性环氧化物水解酶（s EH）抑制剂AR9281通过与s HE催化残基结合的尿素部分表现出抗炎活性,同时血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和乐伐替尼之间的蛋白质-配体复合物突出了尿素功能的重要性,因此,将脲部分引入GA的结构中,可能改善GA的效力和药物样性质。为了开发用于预防和治疗急性肾损伤的新型抗炎药物,以甘草次酸为母核结构,通过拼接设计、合成了一系列含有甘草次酸脲类衍生物,并探究新型甘草次酸脲类化合物在体内实验中对LPS刺激的RAW264.7细胞的抑制炎症作用,及其对顺铂诱导的AKI小鼠的保护作用。首先,将20mM的所有化合物添加到含有RAW264.7细胞的培养基中共同孵育24 h,MTT法检测化合物对细胞活力的影响。用0.5mg/mL的脂多糖溶液刺激RAW264.7细胞,培养箱继续培养24 h,使用一氧化氮试剂盒检测上清液中NO含量,评价化合物抑制NO释放能力。再将终浓度为20mM、10mM和5mM的化合物5r添加到LPS刺激的RAW264.7细胞中,共同孵育24 h,酶联免疫吸附法检测上清液中炎症因子的含量。30只体重在18–25 g左右的雄性C57BL/6小鼠随机分为3组,空白对照组、模型组（cisplatin）和5r组。5r组小鼠给予30 mg/kg的化合物5r灌胃给药,其他两组给予等量的生理盐水。用20 mg/kg浓度的顺铂溶液腹腔注射模型组和5r组小鼠,诱导小鼠急性肾损伤,空白对照组的小鼠给予等剂量的生理盐水,检测各组小鼠体内的炎症水平和肾脏的损伤程度。实验结果提示,所有化合物的细胞活力百分比均在80%以上,甘草次酸脲类化合物对RAW264.7细胞没有明显的毒性作用。NO检测实验结果表明,多数甘草次酸脲类化合物有良好的抑制NO作用。当3-OH被乙酰化时,化合物对NO的抑制作用降低,对R2位置的环胺或脂族胺而言,较小的取代基表现出较好的NO抑制作用,带有酸性或中性氨基酸的化合物5r–5u显示出显著的NO抑制作用(IC50=2–3μM)。化合物5r具有最好的抗炎活性,因此,被选用于作为进一步的机理研究。酶联免疫吸附法结果提示,化合物5r呈剂量依赖性抑制肿瘤坏死因子-a（TNF-a）和白介素-6（IL-6）的释放。同时,在体外研究中化合物5r显著降低了顺铂诱导的AKI小鼠中炎症因子TNF-a和IL-6的含量,抑制AKI小鼠体内的炎症发展。新型甘草次酸脲类化合物,是将脲单元引入GA的结构中,从而提高GA的药效和类药性。研究结果提示,新型甘草次酸脲类化合物具有显著的抑制NO生成能力,化合物5r不但能在细胞和动物水平上抑制促炎因子TNF-a和IL-6生成,减轻过度炎症反应带来的损害,还能保护由顺铂毒性造成的肾脏损伤,维持代谢平衡。

摘要译文

关键词：

甘草次酸脲类化合物; 急性肾损伤; 抗炎药物

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

汤文建

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.26921/d.cnki.ganyu.2021.000655