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2（4）-甲（乙）氧基苯甲酰胺衍生物的合成和活性研究认领

作者：

刘莉丽

学位授予单位：

天津理工大学

摘要：

随着现代社会的发展和人口老龄化的加剧,血栓栓塞性疾病的发病率及致死率正在逐年增加,人类正面临着血栓栓塞性疾病带来的重大挑战。通过抑制血小板活化以预防和治疗血栓形成是血栓栓塞性疾病防治的重要手段之一。由于目前临床治疗药物存在疗效不稳定和出血风险等问题,一些药物的作用机制也不够明晰。因此,进行高效、毒副作用小且用药方便的新型抗血小板药物的研制成为当前研究的热点之一。本文以吡考他胺为先导化合物,依据药物设计拼合原理和生物电子等排原理,首先将母体苯环中的4-位甲氧基替换为乙氧基,设计合成了15个4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物（PN851-PN865,系列I）;继续参照相关文献,保留吡考他胺分子结构中1,3,4-位取代位置和一个酰胺结构,拼合贝曲西班的一个氨酰基结构,设计合成了20个2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺类化合物（PN866-PN885,系列II）。两个系列共计35个目标化合物,其化学结构已由ESI-MS、IR、1H NMR和13C NMR谱确证。分别以ADP、花生四烯酸和胶原为诱导剂,采用Born比浊法,对35个目标化合物进行了家兔体外抗血小板聚集活性测试,有10个化合物表现出较高的体外抗血小板活性。以ADP为诱导剂时,化合物PN862和PN871的活性高于对照药吡考他胺和阿司匹林;PN867的活性高于吡考他胺略低于阿司匹林;PN880和PN884的活性略低于吡考他胺;PN862、PN867、PN871、PN880和PN884的IC50值均低于阳性对照药。以花生四烯酸为诱导剂时,化合物PN881的活性高于对照药吡考他胺和阿司匹林;PN882和PN884的活性高于吡考他胺略低于阿司匹林;PN858和PN883的活性略低于吡考他胺;PN858、PN881、PN882、PN883和PN884的IC50值均低于阳性对照药。以胶原为诱导剂时,仅有PN856的活性高于阿司匹林但略低于吡考他胺。将筛选出活性较好的18个目标化合物分别与L929细胞进行体外细胞毒性测试,有2个化合物在测试浓度下表现出较低的体外细胞毒性。试验结果表明,在低给药浓度(10μmol?L-1)下化合物对细胞的毒性作用小,其中PN852和PN877的细胞存活率高于吡考他胺;PN856的细胞存活率和吡考他胺相当;其余化合物的细胞存活率均高于50%,PN884除外。在高给药浓度(100μmol?L-1)下毒性作用明显增大。各目标化合物的细胞存活率均降低;仅PN852的细胞存活率高于吡考他胺。研究表明,化合物PN856具有高活性和低毒性的特点,具有进一步研究和借鉴价值。本文对4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺类化合物的研究,使该系列结构类似物的构效关系更趋完善;对2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺类化合物的研究,大大拓宽了吡考他胺结构类似物的研究视野;开启了对新抗凝药物贝曲西班结构类似物的合成研究。

摘要译文

关键词：

血栓; 抗血小板聚集活性; 吡考他胺; 贝曲西班; 4-乙氧基-1,3-苯二甲酰胺; 2-甲氧基-5-氨基苯甲酰胺

学位年度：

2019

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

刘秀杰

中图分类号：

R914.5[有机合成药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27360/d.cnki.gtlgy.2019.000031