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一、绝经后妇女卵泡刺激素水平与肾功能紊乱的相关性研究二、血清游离脂肪酸水平和糖尿病发病的队列研究认领

作者：

李启航

学位授予单位：

山东大学

摘要：

研究背景:慢性肾脏疾病(CKD)正在成为一个重要的全球公众健康问题,它的全球患病率约为5%-10%。与CKD相关的疾病给患者带来的经济及精神负担日渐增高,这主要归因于其相当高的心血管疾病发病率和死亡率。研究表明,肾脏受性激素的影响,且早期的研究发现所有女性性激素在肾脏疾病的发展过程中发挥了保护作用。然而,一项对1 1项研究的荟萃分析显示,与男性相比,女性(大多数为绝经后女性)的肾功能下降更快。并且Nitsch等人发现女性性激素的肾脏保护作用似乎在绝经后减弱。此外,流行病学研究表明,CKD的发病率在绝经后显著增加。最后,美国最近的一项研究报告称,在整个接受透析人群中有42%是女性,并且其中大多数处于绝经后状态。绝经期以卵巢功能衰竭而月经周期停止为特征,伴有血清卵泡刺激素(FSH)水平增加和雌激素浓度降低。因此,上述研究结果提示女性绝经后整体性激素水平的变化可能会对肾功能产生了不利影响。雌激素通过减轻肾小球硬化和肾小管间质纤维化在CKD的进展中发挥保护作用,因此绝经后雌激素撤退将加快女性CKD的进展。然而,补充雌激素并不能完全逆转绝经后妇女肾功能的下降。因此,除了雌激素减少外,其他导致绝经后妇女肾功能下降的潜在因素也应予以研究。随着绝经状态的转变,血液循环中的FSH由于雌激素的减少而呈代偿性增加。已经有很多研究证明,FSH可以通过功能性FSH受体作用于非性腺组织。本课题组已经证明,FSH可以影响肝胆固醇生物合成、肝糖异生和骨关节炎的进展等。在本研究中,我们探索了绝经期女性的FSH水平与肾功能之间的关系,并评估了 FSH是否为绝经后女性肾功能不全的独立危险因素。并且,我们进一步研究了年龄对FSH和肾功能之间关系的修饰作用。研究目的:本研究在课题组前期流行病调查人群中筛选符合条件的绝经前、围绝经期、绝经后期妇女。通过对比绝经前、围绝经期、绝经后期妇女之间的性激素水平和肾功能指数差异,初步探索绝经和妇女肾功能下降关系。并将绝经后妇女按血清FSH水平进行四分位分组,探索随FSH四分位水平增加,肾功能变化趋势。并纠正主要混杂变量,评价FSH对绝经后妇女肾功能紊乱的独立风险。且进一步研究了年龄对FSH和肾功能之间关系的修饰作用。材料和方法:1.研究设计和入组人群:本研究为基于人群的横断面研究,其数据源自2014年进行于中国山东省宁阳县的流行病学调查。该流行病学调查为上海交通大学医学院“the Risk Evaluation of cAncers in Chinese diabeTic Individuals:A lONgitudinal(REACTION)study”的一个分支。此研究共有8922人参与,其中6060人为自2011随访至2014年人群,2862人为2014年新增人群。符合条件的女性3285人被纳入该研究。纳入及排除标准如下:(1)可获得关键数据,如年龄、体重指数(BMI)、肾功能指数、性激素水平、血脂水平、月经史、是否高血压、是否糖尿病等;(2)无卵巢早衰、双侧卵巢切除、子宫切除、妊娠、哺乳、慢性肾炎、肾病综合征、肾切除术、恶性肿瘤等影响自然绝经状态及肾功能的情况;(3)未使用雌激素、雄激素、黄体酮、糖皮质激素、噻嗪类利尿剂、甲氧基氟烷、四环素、青霉素、磺胺类药物等影响自然绝经状态和肾功能的药物。然后我们根据绝经状态将符合条件的妇女分成三组。最后,我们的研究纳入了 624名绝经前妇女、121名围绝经期妇女和2540名绝经后妇女。2.数据收集:所有参与该研究人员都完成了一个标准化的培训计划,以尽量减少评估人员之间的差异。对于绝经前妇女,静脉穿刺安排在常规月经周期的第2-5天,以排除性激素的周期性差异;对于围绝经期和绝经后妇女,静脉穿刺时间为任意时间。所有血液标本均在空腹过夜后的上午8:00-10:00采集,并立即保存在-80℃待检测。血糖水平在2小时内检测。化学发光法(Cobas E601;Roche,Basel,Switzerland)被用来检测女性性激素水平。使用Beckman AU5800化学分析系统(Beckman Coulter,Tokyo,Japan)检测血清脂质、血糖水平和肝肾功能指数。使用电子血压计(HEM-7117;Omron,Kyoto,Japan)测量血压,测量三次,并计算平均值得出最后结果。身高和体重分别以厘米(cm)和公斤(kg)计算。体重指数的计算方法是体重(kg)除以身高的平方(cm2)。3.研究结果定义:妇女绝经状态依据一份关于月经史的自述问卷。绝经前期定义为妇女在过去3个月内有月经。围绝经期定义为在过去3个月内出现月经,但问卷调查前一年月经不规律或3-11个月的闭经,前者接近围绝经期早期,后者接近围绝经期晚期。有文献报道,围绝经期早期人群由于FSH升高的代偿作用,雌激素并未明显下降。为了呈现雌激素下降梯度,我们选择围绝经期晚期妇女纳入研究(即3-11个月的闭经)。绝经后妇女被定义为停经至少12个月。肾功能紊乱包括肾小球滤过率下降(declined eGFR)和CKD(分别定义为eGFR<90 mL/min/1.73 m2和60 mL/min/1.73 m2)。血脂异常定义如下:(1)高总胆固醇(TC)(≥6.22 mmol/L);高甘油三酯(TG)(≥1.70 mmol/L);(3)高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(≥4.14 mmol/L):(4)高游离脂肪酸(FFA)(≥0.9 mmol/L);(4)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<1.30mmol/L)。高血压定义为收缩压(SBP)≥130或舒张压(DBP)≥85 mmHg或自述既往被诊断过。糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L或自述既往被诊断过。4.统计分析:使用SPSS 24.0版本(IBM Corp,Armonk,NY,USA)进行统计学分析。采用均数±标准差和中位数(四分位区间)分别描述具有正态分布和偏态分布的连续变量。分类变量以数字(百分比)表示。对三种绝经状态之间各项指标对比和绝经后妇女FSH四分位分组之间的各项指标对比采用以下方法:连续变量为正态分布的采用单因素方差分析(ANOVA),连续变量为偏态分布的采用Kruskal-Wallis检验,分类变量采用卡方检验。随着三种绝经状态的转变和绝经后妇女FSH四分位数的增加,分别进行ANOVA趋势检验和Cochlen-Armitage卡方检验来评估连续变量和分类变量的趋势。采用多因素logistic回归模型评估FSH水平对绝经后妇女肾功能不全风险的影响(调整的混杂变量有年龄、雌二醇(E2)、BMI、血脂、高血压、糖尿病、吸烟和饮酒)。logistic回归分析的结果以回归系数(B)、调整后优势比(OR)值和95%置信区间(CIs)表示。计算的p值均为双侧,p<0.05为差异有统计学意义。结果:1.绝经前、围绝经期和绝经后妇女性激素水平和肾功能水平的比较共计3285名符合条件女性被纳入本研究,首先根据月经状态将其分为三组:绝经前期组(n=624)、围绝经期组(n=121)和绝经后期组(n=2540)。随着三种绝经状态的转变,由于卵巢功能衰竭导致血清中位E2水平急剧下降(从66.75降至19.12再降至5.58 pg/mL),而血清中位FSH水平显著上升(从8.65升至56.49再升至71.50 mIU/mL)。此外,与绝经前妇女相比,绝经后妇女的平均血清肌酐(Scr)水平约增加7μml/L(从57.47到64.55μmL/L,p<0.001),同时eGFR水平约减少 20 mL/min/1.73 m2(从 108.27 到 88.73 mL/min/1.73 m2,p<0.001)。相应地,eGFR下降的患病率也显著增加(从6.1%到14.9%再到49.0%,pfor trend<0.001):CKD的患病率也呈上升趋势(p for trend=0.001)。然而,三组的年龄也显著增加(从43.06岁到51.36岁再到60.94岁),而衰老是肾功能紊乱的不可逆危险因素(21)。2.绝经后妇女肾功能随FSH水平升高而下降我们将绝经后妇女按血清FSH四分位水平分为四组(mIU/mL):四分位1组:FSH≤56.78,四分位 2 组:56.7888.35。随着FSH四分位数的增加,平均Scr水平从62.98逐渐升高到 66.55μmL/L(p for trend<0.001),而 eGFR 水平从 90.70 逐渐降低到 87.03 mL/min/1.73 m2(p fortrend<0.001)。事后两两组间检验表明,除了 FSH四分位2组和四分位3组之间的Scr或eGFR水平(p分别为0.408和0.388)外,其他任何两个FSH四分位组之间的平均Scr或eGFR水平均具有显著统计学差异(p<0.05)。相应地,随着FSH四分位增加,eGFR下降的患病率从41.4%逐渐增加到53.9%(p for trend<0.001),CKD 也从 0.3%逐渐增加到 3.3%(p for trend<0.001);此外,随着FSH四分位增加,各组间年龄无明显变化趋势(pfortrend=0.316),且每个FSH四分位组的E2水平极低。因此,性激素FSH对绝经后妇女的肾功能有潜在的不良影响。3.FSH升高是绝经后妇女肾功能紊乱的独立危险因素为了进一步探讨FSH是否对绝经后妇女肾功能紊乱有独立影响,我们进行了多因素logistic回归分析。在调整了重要混杂因素如年龄、E2、BMI、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟和饮酒后,eGFR下降和CKD的OR值均随FSH四分位数的增加而逐渐升高。相比FSH最低四分位组,eGFR 下降的OR值(OR=2.187.95%CI:1.635-2.924)增加了约 2 倍,CKD 的 OR 值(OR=1 0.088,95%CI:2.279-44.650)增加了约 1 0 倍(p<0.05)。4.年龄对绝经后妇女FSH与肾功能紊乱关系的修饰作用我们根据中位年龄将绝经后的妇女平均分为两组,即1270名年龄小于61岁的年轻女性组和1270名年龄大于61岁的老年女性组。然后对各组进行多因素logistic回归分析。在调整年龄、E2、BMI、血脂异常、糖尿病、高血压、吸烟、饮酒等因素后,结果显示,随着FSH四分位数的增加,两组eGFR下降的OR值均逐渐升高。而且,老年女性组的每个FSH四分组eGFR下降的OR值均大于相对应年轻女性组FSH四分位组eGFR 下降的OR值。结论:1.绝经后妇女肾功能随FSH水平升高而下降2.FSH是绝经后妇女肾功能紊乱的独立危险因素3.衰老会加重FSH对绝经后女性肾功能的不利影响研究背景:在全世界范围内,约有数亿人患有1型糖尿病或2型糖尿病,并且糖尿病的发病率和患病率均不断上升,已成危害人类健康的重大医疗问题。糖尿病本身及其严重的心血管并发症对病人及社会均造成了沉重的经济负担。因此,了解糖尿病的发病机制,找出在糖尿病病因学中起关键作用的因素,制定相应的治疗策略是很有必要的。大量的基础研究已经探索了游离脂肪酸(FFA)在糖耐量异常或糖尿病发展中的作用。慢性血清游离脂肪酸升高或持续的高游离脂肪酸血症可以诱导肝脏和肌肉胰岛素抵抗,损害胰岛素分泌(称为脂毒性),而胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍被认为是糖尿病发病的两大主要病理机制。然而,很少有纵向流行病学研究调查血清FFA水平与糖尿病发病之间的关系。以往较多的横断面研究探讨过空腹循环FFA浓度与糖尿病的关系,并得出了一个共同的结论:糖尿病患者的循环FFA浓度高于正常人。然而,基线循环游离脂肪酸水平是否能预测糖尿病发生风险的纵向队列研究结果仍存在争议。大多数前瞻性流行病学研究报道,在调整了潜在的混杂因素(如肥胖)后,高FFA水平可预测糖尿病的发展。相反,另一项研究表明,基线FFA水平与2型糖尿病的发展没有关系,甚至显示发展为糖尿病的患者的基线FFA水平略低于没有发展为糖尿病的患者。研究人群的差异可以部分解释以往研究中观察到的争议结果。据我们所知,没有研究评估血清FFA的纵向变化或平均血清FFA水平与糖尿病发病之间的关系。

摘要译文

关键词：

卵泡刺激素; 绝经; 肾小球滤过率; 慢性肾脏病; 肾功能紊乱; 衰老; 游离脂肪酸; 糖尿病; 纵向; 胰岛素抵抗; 脂毒性

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

内科学（内分泌与代谢病）

导师：

高聆赵家军

中图分类号：

R692[肾疾病⑨]

学科分类号：

100202[普通外科学];100204[泌尿外科学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2021.002307