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五株微生物化学成分及其生物活性研究认领

被引量： 2

作者：

刘春雨

学位授予单位：

山东大学

摘要：

微生物指的是肉眼看不见或看不清的微小生物。它包括原核类的放线菌,真核类的真菌等。微生物生产的抗生素在人类医药事业中发挥重要的作用,其中放线菌和真菌物种丰富,易于培养,生长周期短,是发现活性显著、结构多样、骨架新颖的先导化合物的重要资源。内生真菌是指在其生活史的一定阶段或全部阶段,生活于健康组织和器官的细胞间隙或细胞内而不会引起宿主任何明显病害症状的一类真菌,地衣和苔藓作为一种特殊生境来源的低等植物,其内生真菌更有潜力产生结构类型新颖,作用靶点独特的天然产物;地衣放线菌和动物共生真菌作为一类研究较少的新型资源,在不断的被研究者关注。本文从湖泊土壤以及蚯蚓中共纯化获得12株真菌,部分真菌次级代谢产物表现出细胞毒及抗菌活性,选取其中6株真菌作为系统分离菌株。对五株微生物的化学成分及其生物活性进行了系统研究。根据前期的生物活性初筛及化学组分分析结果,选择了Penicillium sp.(No.0141a)、Streptomyces sp.(No.0630c)、Penicillium sp.(No.L-7-2)、Aspergillus tubingensi(No.SQ10)和Hypocrealixii(No.BQ3)五株微生物,进行放大发酵,乙酸乙酯提取。其中Streptomyces sp.(No.0630c)基于OSMAC策略,选择YMG培养基放大发酵。对五株微生物次级代谢产物的粗提物分别采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、ODS柱色谱、中低压柱色谱以及高效液相柱色谱等分离纯化技术进行系统分离,共得到58个化合物,其中新化合物有13个。综合运用核磁共振、质谱、ECD计算等方法确定了化合物的平面结构和立体构型。从地衣放线菌Streptomycessp.(No.0630c)的YMG产物中分离到了 9个化合物,包括3个蒽酮类化合物(1-3)和6个生物碱类化合物(4-9),其中1为新化合物,并根据结构特征对其生物合成途径进行合理推测。细胞毒活性追踪结果表明,蒽酮类化合物1-3是该菌株表现细胞毒活性的主要原因。同时抑制细菌活性实验表明,化合物2-4表现出明显的抑制金黄色葡萄球菌S.aureus的活性,化合物4还具有一定的抗大肠杆菌E.coli的活性。从地衣内生真菌Penicillium sp.(No.0141a)的大米发酵产物中分离得到了 3个化合物,包括1个苯并聚酮类化合物(10)和1对新的聚酮类化合物(11-12),对其进行细胞毒性和抗真菌活性评价,遗憾的是均无检测到活性。从苔藓内生真菌Penicillium sp.(No.L-7-2)的大米培养基中共分离得到30个化合物,包括11个生物碱类化合物(13-23)、9个萜类化合物(24-32)、9个酮类化合物(33-41)和1个氧化甾体类化合物(42),其中包括7个新化合物(16,17,22-26)。细胞毒活性追踪结果表明,化合物14是该菌株表现细胞毒活性的主要原因,同时化合物18和42也表现出中等强度的细胞毒活性。检测新化合物的抗真菌、抗炎活性,结果对野生型的白色念珠菌SC5314没有效果,通过检测化合物在脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7中NO生成抑制作用中,化合物17、22、23表现出中等强度的NO生成抑制作用。从蚯蚓共生真菌Aspergillus tubingensi(No.SQ10)的大米培养物中共得到了11个酮类化合物(43-56),包括3个新化合物(43-45),并对化合物43-45,48,55-56进行了细胞毒活性研究,结果显示均无表现出明显活性。蚯蚓共生真菌Hypocrealixii(No.BQ3)目前已完成该菌株发酵工作,并且检测到该菌株粗提物具有一定的细胞毒活性,对人的前列腺癌细胞PC3及肺腺癌细胞A549的半数抑制率(IC50)分别为7.2,6.7μg/mL,构建粗提物的可视化分子网络图谱,目前从中获得两个化合物(57-58)。本文对五株微生物次级代谢产物的化学成分及生物活性研究,发现了部分新的次级代谢产物,基于以上研究结果提示我们需要采用一定的生物技术手段对微生物次级代谢产物进行进一步挖掘。

摘要译文

关键词：

微生物; 次级代谢产物; 结构解析; 生物活性

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

天然药物化学

导师：

娄红祥

中图分类号：

R284[中药化学]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100804[中药化学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2021.001579