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源自牛樟芝和烟曲霉菌半乳甘露聚糖相关寡糖片段的合成研究认领

作者：

孙璇

学位授予单位：

山东大学

摘要：

多糖是与蛋白质和核酸同等重要的一类生物大分子,在细胞环境中起着重要作用,包括细胞间的识别辨认、细胞的迁移和粘附等。多糖在动植物和微生物中均有存在,分布广泛。其中,真菌多糖是从真菌子实体、菌丝体和发酵液中分离出来的一类多糖。大量药理实验表明,这些多糖具有抗菌、抗病毒、抗癌、抗氧化和免疫调节等作用。本论文中我们所关注的两种真菌多糖是来自牛樟芝和烟曲霉菌中的半乳甘露聚糖。牛樟芝是一种珍贵的台湾地区特有药用真菌,可用于治疗各种疾病,包括肝脏疾病、腹痛、药物中毒、腹泻、皮肤瘙痒、高血压和癌症等。多糖是牛樟芝中存在的主要药理活性成分之一,具有肝脏保护作用、抗血管生成作用、抗氧化作用、免疫调节作用、抗炎和抗肿瘤活性等。研究发现,牛樟芝半乳甘露聚糖是一类具有重要生物活性的多糖,能够显著增强小鼠巨噬细胞的吞噬作用和杀菌能力,且能够刺激免疫活性并减轻严重炎症的风险。因此,此聚糖可作为开发针对多种疾病的营养补充剂和佐剂的候选药物。烟曲霉菌是一种最普遍的空气传播真菌病原体,可在免疫功能低下的患者中引起严重且通常是致命的侵袭性曲霉病。研究发现,烟曲霉菌产生的主要碳水化合物抗原是半乳甘露聚糖,此聚糖能够诱导宿主的特异性免疫反应。因此,在临床上,通常采用检测循环在患者体液中的这种多糖抗原来诊断侵袭性曲霉病的感染。鉴于上述两种真菌半乳甘露聚糖的重要生物活性和潜在的应用价值,同时考虑到天然提取的多糖存在微观不均一性、纯度较差、结构变化大等问题,本论文拟通过化学合成法制备具体明确结构特征的相关寡糖片段,为系统地进行相应的构效关系研究奠定基础。本论文主要包括以下三个部分:一、在第一章前言中,我们对真菌多糖做了简要的概述,重点总结了真菌多糖的多种功能与应用。同时,我们介绍了所关注的两种真菌多糖牛樟芝和烟曲霉菌半乳甘露聚糖,并阐述了两种真菌多糖的重要生物学功能以及合成进展等研究现状。二、牛樟芝半乳甘露寡糖片段的合成与初步活性评价。我们利用前期八糖合成过程中的部分糖基模块,分别通过[2+2]和[2+2+2]的组装策略合成了四糖ACP-2、ACP-3和六糖ACP-4,以及通过催化氢化反应脱除保护基制得了六糖ACP-5。在四糖ACP-2和ACP-3的合成过程中,我们采用三氯乙酰亚胺酯供体来进行糖苷化偶联,并通过邻基参与效应和乙醚的溶剂效应来构建α构型的糖苷键,从而高产率地制得了全保护四糖ACP-14和ACP-17,最后脱除所有保护基、还原叠氮基为氨基得到目标四糖分子ACP-2和ACP-3;在六糖ACP-4的合成过程中,我们利用了三苯甲基选择性保护伯羟基来构建单糖模块ACP-19,然后通过硫苷供体和三氯乙酰亚胺酯供体来依次糖苷化偶联,并以酰基的邻基参与效应和乙醚的溶剂效应来确保生成的糖苷键构型专一。在此基础上,我们评价了五种半乳甘露寡糖片段ACP-1、2、3、4和5对小鼠单核巨噬细胞白血病细胞Raw 264.7的增殖和吞噬作用,发现四糖ACP-3、六糖ACP-5和八糖ACP-1具有相对较好的生物活性,其中以半乳甘露聚糖主链片段ACP-3效果最佳。因此,我们推测牛樟芝半乳甘露聚糖的免疫活性可能是主链结构起重要作用。三、烟曲霉菌半乳甘露聚糖相关四糖片段的合成。我们以D-半乳吡喃糖为原料构建了单糖模块AFP-3和AFP-4,而以2-乙酰基甘露糖模块AFP-6为原料构建了单糖模块AFP-5。我们通过[1+1+1+1]的组装策略,采用预活化糖基化方法来合成半乳甘露四糖AFP-1。合成过程中,β构型糖苷键可通过糖基供体C-2位苯甲酰基的邻基参与效应来实现。首先,单糖供体AFP-3经预活化试剂对甲苯硫氯充分活化后,与单糖受体AFP-4发生糖苷化偶联,得到二糖AFP-14。随后,将AFP-14作为供体并充分活化,使其再次与单糖受体AFP-4糖苷化偶联,制得三糖AFP-15。最后,将AFP-15活化后与甘露糖受体AFP-5进行偶联,得到全保护四糖AFP-16,并将其脱除所有保护基,并还原叠氮为氨基,即得到目标分子AFP-1。

摘要译文

关键词：

牛樟芝; 烟曲霉菌; 半乳甘露聚糖; 寡糖; 化学合成

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

有机化学

导师：

顾国锋

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2021.007153