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多靶点HDAC-AChE抑制剂的设计、合成及抗AD活性研究认领

作者：

冉莹瑛

学位授予单位：

山东大学

摘要：

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是目前最常见的一种慢性中枢神经系统退行性疾病,一旦患病,患者的病症会随时间推移而逐渐恶化。其临床典型表现为渐进性记忆衰退和认知障碍,患者脑内病变通常表现为细胞外Aβ淀粉样蛋白沉积形成的老年斑(senile plaques,SP),细胞内高磷酸化Tau蛋白异常缠绕形成的神经纤维缠结(neurofibrillartangle,NFTs)以及大量神经元丢失。目前为止,由于AD发病机制的复杂性,因此其具体的发病机制仍然不明确,但随着对AD研究的不断深入产生了多种学说,经典的学说有:胆碱能丢失学说,Aβ蛋白级联学说,Tau蛋白过度磷酸化学说,金属离子异常学说,氧化应激学说,线粒体受损学说,神经炎症学说。其中胆碱能丢失学说是发展时间最长的学说,FDA批准上市用于抗AD的药物中(多奈哌齐,他克林,加兰他敏,利凡斯的明,美金刚)前四种均是胆碱酯酶抑制剂。但所有这些上市药物在发挥抗AD治疗作用时仅仅只能改善患者症状,达到延缓疾病进程的作用,却无法扭转病情进而彻底治愈。越来越多的研究表明,对于治疗像AD这样的复杂疾病,多靶点药物设计策略是一种重要、有效的解决方案。近年来,很多研究都表明HDAC(histonedeacetylase)与长期记忆的形成和认知的产生关系密切,因此HDAC成为研发抗AD药物的热门靶点。HDAC抑制剂的药效团模型共有三个部分组成。1)金属锌离子螯合基团ZBG,该部分用于螯合HDAC催化活性中心底部的锌离子。2)Cap结构,该部分结构用于识别并占据HDAC活性口袋的疏水性表面,通常是具有疏水性的结构例如各种芳香基团。3)Linker结构,该结构用于连接ZBG基团与Cap结构,该部分通常处于酶活性口袋的管状疏水通道。本课题以HDAC药效团模型为基础,选取AChE抑制剂多奈哌齐结构中能与AChE催化活性位点结合的苄基哌啶部分做Cap部分,以芳香性结构或不同长度的脂肪结构作为Linker,异羟肟酸或邻苯二胺作为ZBG部分,设计并合成两个系列共31个新型HDAC-AChE多靶点抗AD化合物。对HDAC-AChE多靶点抗AD衍生物进行初步的体外抗AD活性评价,评价指标包括组蛋白去乙酰化酶和胆碱酯酶抑制活性,ABST自由基清除活性,金属离子螯合活性,抑制Aβ1-42聚积活性,解聚Aβ1-42活性以及对H2O2损伤的PC12细胞保护活性。结果显示,多数化合物都表现出很好的HDAC抑制活性,但是在AChE酶活性上表现稍弱。其中化合物d5和d10相对其他化合物表现出更为均衡的酶活抑制活性(d5:AChEIC50=6.8900 μM,HDACIC50=0.1713 μM,d10:AChEIC50=3.2193 μM,HDACIC50=0.4526 μM)。选取部分酶活活性较好的化合物进一步评估ABST自由基清除活性和金属离子螯合活性,我们发现,多数化合物都表现出与阳性药Trolox相当的自由基清除能力。在金属Cu2+螯合实验中,化合物d5-d10,d15,d31的铜离子螯合活性明显优于多奈哌齐,其中化合物d5,d7,d8,d9,d10 和 d15 铜离子螯合率分别为 38.97%,39.03%,41.07%,36.65%,30.67%和37.29%。实验结果说明设计的化合物具有靶向调节AD疾病网络中自由基过剩和金属离子稳态失衡的潜力。对部分化合物进一步进行Aβ1-42相关实验,d5和d10都表现出轻度的抑制、解聚Aβ1-42自身诱导聚积体的活性,此外,这两个化合物还表现出明显的抑制Cu2+诱导的Aβ1-42聚集活性(抑制率d5:33.8%,d10:34.2%)。最后,在化合物对H2O2损伤的PC12神经细胞保护实验中,化合物d5和d10表现出优于多奈哌齐和SAHA的神经细胞保护作用。

摘要译文

关键词：

AD; 组蛋白去乙酰化酶(HDAC); 胆碱酯酶(ChE); 多奈哌齐; 多靶点

学位年度：

2021

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

吴敬德

中图分类号：

R914.5[有机合成药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2021.007125