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新型抗肿瘤缩氨基硫脲铟和铂配合物的研究认领

作者：

孙泽文

学位授予单位：

广西师范大学

摘要：

本文以2-吡啶甲醛、2-乙酰基-3-乙基吡嗪与氨基硫脲缩合的希夫碱为配体,选择过渡金属铟与过渡金属铂为金属中心,利用溶液法、烧管以及烧釜的方法合成了11个缩氨基硫脲类金属配合物,并且利用红外、核磁、紫外、质谱、X-单晶衍射等方法对其结构和稳定性进行了表征。在分子水平上,运用X-射线技术解析了缩氨基硫脲铂（Ⅱ）的配合物与人血清白蛋白（HSA）复合物的晶体结构,利用紫外、荧光以及琼脂糖凝胶电泳研究铟（Ⅲ）配合物与DNA的相互作用。在细胞水平上研究了缩氨基硫脲铟（Ⅲ）、铂（Ⅱ）配合物的抗肿瘤活性、凋亡机制及肿瘤相关信号通路,此外,通过体内实验,评估了缩氨基硫脲金属配合物及其白蛋白复合物的抑瘤效果,并通过对肿瘤基因表达芯片的分析,选定了具有显著的抗肿瘤信号通路PI3K-Akt-mTOR进行PCR及WB分析研究,具体的研究内容如下: 设计合成了5种2-吡啶甲醛缩氨基硫脲希夫碱配体（L1-L5）,并通过与铟金属盐InCl3反应,利用溶液法及烧管法合成了5种缩氨基硫脲铟配合物（C1-C5）,利用红外、核磁、元素分析、ESI质谱、单晶X-射线等分析方法对其结构进行了表征。单晶衍射数据分析表明,这5种配合物均为单核结构,金属中心In（Ⅲ）离子采用六配位的方式,分别与缩氨基硫脲配体的三个配位点（N1、N2、S1）、两个氯原子以及一个甲醇分子形成配位键。通过MTT法测定了5种铟配合物分别对6种细胞系（人正常WI-38,U-87MG,B16,A549,PC-3以及HL-7402）的抑制活性,并讨论了其构效关系,得到配合物C3对于A549细胞的抗癌活性最好。接下来,我们通过各项体外实验确定了配合物C3对A549细胞的多种抗癌机制,包括多个抗癌靶点,能抑制拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ的活性,阻滞细胞周期在S期,通过调控Caspase-8活化促进细胞晚期凋亡,通过内质网应激介导细胞凋亡和活性氧从而可以诱导细胞晚期凋亡以及发生自噬,还具有强大的端粒酶活性抑制能力。此外,C3还可以有效抑制细胞迁移,对抑制3D肿瘤球体生长也有显著效果。设计合成了5种2-乙酰基-3-乙基吡嗪缩氨基硫脲希夫碱配体L6-L10,并通过与Pt Cl2（DMSO）2反应,采用烧管法及烧釜法合成了6种配合物（C6-C11）,利用红外、核磁、ESI质谱、元素分析、单晶X-射线等分析方法对其结构进行了表征。单晶衍射数据分析可知,配合物均为单核晶体结构,金属中心Pt（Ⅱ）离子采用四配位的方式,分别与与缩氨基硫脲配体的三个配位点（N1、N2、S1）和一个氯原子形成配位键。通过MTT法测定6种铂配合物及其白蛋白复合物分别对4种细胞系（HL-7702正常肝细胞,T24,H460和SK-N-MC）的抑制活性,并讨论了其构效关系,其中配合物C9及其复合物HSA-C9对于SK-N-MC细胞抗癌活性最优。X-单晶衍射确定铂配合物C9结合在HSA的ⅡA亚域,His242取代了2-乙酰基-3-乙基吡嗪缩氨基硫脲铂配合物的Cl离子,并与Pt（Ⅱ）离子形成配位键。通过体外实验验证了铂配合物C9及其白蛋白复合物的抗癌机制,Pt（Ⅱ）配合物以及HSA-Pt复合物能够将细胞周期抑制在S期;通过活性氧介导的线粒体通路促进细胞凋亡,并伴随着线粒体膜电位的下降以及bcl-2家族蛋白的调节;此外,Pt配合物能够与DNA相互作用并在一定程度上抑制细胞侵袭。体内试验实验表明:HSA-Pt配合物复合物相比单独的铂（Ⅱ）配合物具有更明显的肿瘤抑制效果和更低的毒副作用。基因芯片检测显示Pt配合物能够显著的影响肿瘤组织中269中基因的上调或者下调。KEGG通路分析结果显示,Pt配合物对多条肿瘤、炎症相关信号通路都有较为明显的影响;我们选择其中的PI3K-Akt-mTOR信号通路,并利用PCR指标分析以及目的基因蛋白表达量检测对其进行了验证,结果显示,Pt配合物确实能够通过PI3K-Akt-mTOR信号通路来影响细胞增殖和凋亡。

摘要译文

关键词：

缩氨基硫脲; 金属配合物; 白蛋白复合物; 抗肿瘤活性; 抗肿瘤机制; PI3K-Akt-mTOR信号通路

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

无机化学

导师：

杨峰

中图分类号：

O641.4[络合物化学（配位化学）];TQ460.1[基础理论];R979.1[抗肿瘤、抗癌药物]

学科分类号：

070304[物理化学];081704[应用化学];081706[分子化工];081702[化学工艺];100603[中西医结合药学];100707[临床药学]

D O I：

10.27036/d.cnki.ggxsu.2020.002243