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具有抗耐药性的新型酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及活性研究认领

作者：

李军

学位授予单位：

辽宁大学

摘要：

Imatinib 2001年被FDA批准作为慢性粒细胞白血病（CML）患者的主要治疗药物开起了分子靶向治疗的新篇章。然而,随着Imatinib的广泛应用,越来越多的病例出现对Imatinib耐药。尽管第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂Nilotinib,Dasatinib和Bosutinib可抑制大多数对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变体,但对Bcr-Abl T315I突变体无效。因此,开发具有抗耐药性的新型酪氨酸激酶抑制剂具有重要意义。通过查阅文献以及对Type II型酪氨酸激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶蛋白共晶结构分析,以苯基五元杂环（吡咯,噁唑,噻吩,呋喃）为母核,结合计算机辅助药物设计,运用拼合原理、电子等排原理在结构中引入咪唑并[1,2-b]哒嗪,1H吡唑并[3,4-b]吡啶等结构单元,并以多种取代基进行结构修饰与优化,设计并合成了43个未经文献报道的新型取代苯甲酰胺类化合物,所有目标化合物的结构经MS、1H NMR得到确证。采用MTT比色法,以人慢性髓系白血病细胞K562、人慢性髓系白血病耐药细胞K562/G01、人胃肠道间质瘤细胞GIST-882、人胃肠道间质瘤耐药细胞GIST-1210为测试细胞株,以Imatinib和Ponatinib为阳性对照药,对所合成的化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果表明:大多数目标化合物对所测试的4个细胞株均表现出中等至显著的细胞毒活性,对人慢性髓系白血病细胞（K562）及耐药细胞（K562/G01）,有31个化合物的活性优于Imatinib,化合物6m、6n、6p、6q和22f的活性优于Ponatinib或与其相当。对人胃肠道间质瘤细胞（GIST-882）及耐药细胞（GIST-1210）,有19个化合物的活性优于Imatinib;化合物17d和22f的活性优于Ponatinib;其中,化合物6m对所测试的四个细胞株均有较好的抑制活性,IC50值分别为0.002±0.007（K562）,0.008±0.006（K562/G01）,1.67±0.01（GIST-882）和1.41±0.06μM（GIST-1210）。以6m为优选目标的化合物进一步研究其作用机制,以K562/G01为测试细胞株,应用AO-EB双染色试验从形态学上判断其诱导细胞凋亡情况,结果表明化合物6m成浓度依赖性诱导细胞凋亡。通过FCM法检测给药后细胞周期动力学的变化,结果表明化合物6m呈浓度依赖性诱导细胞周期在G0/G1期阻滞,流式细胞术检测细胞凋亡结果表明化合物6m呈浓度依赖性诱导细胞凋亡,且诱导效应强于Imatinib。运用计算机辅助药物设计软件SYBYL进行分子模拟对接考察化合物6m与Bcr-Abl T315I蛋白（PDB ID code:3IK3）的对接方式,结果显示化合物6m能与靶蛋白的MET318,ASP381,GLU286形成4个氢键作用。以上所有实验结果表明该类结构的化合物具有进一步的研究价值,为新型酪氨酸激酶抑制剂的深入研究奠定了基础。

摘要译文

关键词：

伊马替尼耐药; 酪氨酸激酶抑制剂; 设计; 合成; 抗肿瘤活性

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

刘举

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27209/d.cnki.glniu.2020.001475