百部生物碱类似物的合成及抗结肠癌活性研究-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

百部生物碱类似物的合成及抗结肠癌活性研究认领

被引量： 2

作者：

吴晓晓

学位授予单位：

山西大学

摘要：

选题依据:百部作为药用植物在我国已有上千年的应用历史,作为其主要活性成分的是一类具有结构独特和复杂骨架的百部生物碱。但是,由于该类天然产物在植物中含量少且结构复杂,导致分离鉴定和合成难度均很大,由此限制了进一步对此类天然产物的生物活性系统的深入研究。课题组前期研究中,完成了多个百部生物碱的合成,建立了高效且灵活的合成路线。在本课题中,继续围绕百部生物碱及其类似物的合成进行研究,完成了基于百部生物碱骨架的小分子化合物库的初步构建。结肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,晚期结肠癌的治疗效果十分有限,因此,开发高效的小分子靶向药物,对CRC的治疗具有十分重要的意义。基于前期的研究,我们测试了百部生物碱及其类似物对CRC细胞及其耐药株的抑制活性,创新性地发现多个百部生物碱类似物对其具有显著的抑制活性,并对其作用机制进行了探索。目的:从百部生物碱天然产物及其类似物中,筛选具有显著抗CRC活性的小分子,并对其生物作用机制进行探索,旨在发现具有显著活性且作用机制明确的抗CRC先导化合物。研究内容和方法:1.基于前期合成基础,应用Clauson-Kass吡咯合成反应、傅克-内酯化串联反应等构建三环中间体3-1,在3-1的内酯环羰基的α位和吡咯环上引入其他官能团以及应用开环扩环策略设计具有百部生物碱基本骨架的类似物。2.在人结肠癌细胞HCT-8/5-FU上对所合成的化合物进行生物活性测试,筛选出具有较好的细胞毒性活性化合物3-11。研究了化合物3-11的体内外抗肿瘤活性。3.检查化合物3-11对Wnt/β-catenin信号通路的影响,测试属于β-catenin靶向基因的c-myc,survivin和cyclin D1蛋白的表达。4.设计并合成相关的阳性探针5-11和阴性探针5-13,研究化合物3-11的相关作用靶点,并对探针进行初步活性测试。研究结果:1.对化合物3-1进行结构修饰和改造合成了18个百部生物碱类似物。2.通过MTT实验、克隆形成实验以及细胞凋亡表明3-11在体外具有较好的抗肿瘤活性。在小鼠移植瘤模型上,结果表明化合物3-11具有一定的体内抗肿瘤活性。3.在化合物3-11处理的HCT-8和HCT-8/5-FU细胞中,β-catenin的过表达显著提高了细胞活力。结果表明,Wnt/β-catenin途径的抑制与化合物3-11的抗肿瘤活性有关。4.完成了阳性探针5-11和阴性探针5-13的合成。活性测试结果表明阳性探针5-11具有较好的细胞毒性活性。结论:完成了18个百部生物碱类似物的合成并测定它们的生物活性;初步发现化合物3-11的抗结肠癌活性;进一步研究作用机制,结果表明化合物3-11通过调控Wnt/β-cateni信号通路来发挥抗肿瘤作用;在此基础上完成了探针的设计与合成并测定生物活性对进一步深入研究作用机制奠定基础。

摘要译文

关键词：

百部生物碱; 类似物; 结肠癌; Wnt/β-catenin信号通路; 作用机制

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

生药学

导师：

马开庆

中图分类号：

R284.1[化学分析与鉴定];R285[中药药理学]

学科分类号：

100803[中药鉴定学];100804[中药化学];100805[中药分析学];100505[临床中药学];100801[中药资源学];100806[中药药理学];100808[临床中药学]

D O I：

10.27284/d.cnki.gsxiu.2020.000510