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手性磷酸催化螺环吲哚生物碱的不对称合成研究认领

被引量： 1

作者：

刘雨畅

学位授予单位：

云南大学

摘要：

螺环骨架作为重要的基本结构单元,广泛地存在于具有生物活性和药用价值的天然产物和药物中,因为新颖的骨架和独特的结构而倍受关注。其中3,3'-螺环吲哚骨架是多种单萜吲哚生物碱的核心构架,但是对于它的合成研究,尤其是不对称合成研究仍存在很多挑战。本文综述了近二十年来关于3,3'-螺环吲哚骨架消旋以及不对称构环策略的研究进展,并且根据反应的合成前体以及催化体系进行了分类。手性磷酸是一种常用的手性催化剂,在不对称催化反应中具有高对映选择性、原子经济性、高效的成键性等特点,受到国内外化学科学家们的广泛关注。我们以1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物作为原料,应用手性磷酸作为手性催化剂,发展了一条对映选择性和非对映选择性串联烯胺异构化/螺环化/去芳构化反应,实现了2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架的不对称合成,一步高效地构建了四个环系和两个连续手性中心(含一个全碳螺环季碳)。通过推测和实验探索,我们提出一个可能的反应机理:1,4-二氢吡啶类吲哚衍生物与手性磷酸通过氢键的相互作用形成中间体,然后在手性磷酸的酸性条件下发生烯胺异构化形成亚胺,与吲哚环C3位发生串联螺环化/去芳构化反应,并通过氢键的作用和手性磷酸的空间位阻控制对映选择性和非对映选择性,最后发生亚胺异构化实现螺环吲哚啉的不对称合成。我们发展的不对称串联螺环化反应通过很好的收率和非对映体选择性,以及较好的对映体选择性合成了一系列2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉化合物,验证了该方法的底物普适性和官能团耐受性。我们所构建的2,7-diazaspiro[4.4]-nonane螺环吲哚啉骨架是士的宁类生物碱strychnine、白坚木类生物碱vindoline、依波加明类生物碱pandine以及钩藤类生物碱rhynchophylline等的核心骨架,具有很好的合成应用性,能够用于多种单萜吲哚生物碱的不对称全合成研究。

摘要译文

关键词：

不对称合成; 手性磷酸; 吲哚生物碱; 螺环化; 串联反应

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

制药工程（专业学位）

导师：

夏成峰

中图分类号：

TQ251.34;TQ251.3[氮杂茂（吡咯）族]

学科分类号：

081702[化学工艺]

D O I：

10.27456/d.cnki.gyndu.2020.001588