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氘代氯吡格雷衍生物的抗血小板活性和安全性评价的初步研究认领

被引量： 2

作者：

刘鹏

学位授予单位：

吉林大学

摘要：

血管栓塞性疾病是世界上发病率和致死率较高的疾病之一,血小板活化、聚集引起的动脉血栓是这类疾病高发的一个重要病因,故血小板的功能对血栓性疾病的发生至关重要。目前临床主要采用氯吡格雷联用阿司匹林的方案,用于防治急性冠脉综合征、脑梗、脑卒中等心脑血管疾病。然而,随着临床应用的增多,该用药模式的弊端逐渐暴露出来,如氯吡格雷的生物利用度低、存在“氯吡格雷抵抗现象”等。21世纪初,研发的新一代药物——普拉格雷具有较强的抗血小板聚集活性,但却伴随着较大的出血风险。因此研制新型的药效强、副作用小的抗血小板药物已成为当下医药研究人员的首要任务。本课题基于噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂的抗血小板作用及临床应用现状,参照氯吡格雷、普拉格雷的药物结构,并通过选择性氘代技术和基团引入技术,研发出多种新型噻吩并吡啶类药物。前期药代动力学研究结果显示,氘代氯吡格雷衍生物的活性产物暴露量大,并且可避免CYP2C19代谢途径,克服氯吡格雷抵抗问题,表明该药物具有显著的药动学优势,本文将对其药效学活性进行深入研究。目的:本课题根据氘代氯吡格雷衍生物的药代动力学检测结果,对药物的抗血小板活性及其安全性进行研究,以期解决传统抗血小板药物生物利用度低、出血风险高等弊端,为将其开发成临床应用的新型抗血小板药物提供实验依据。方法:抗血小板活性评价:1.将Wistar大鼠随机分成5组,每组8只大鼠,分组包括溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物的低剂量组（0.5mg/kg）、中剂量组（1.0mg/kg）、高剂量组（2.0mg/kg）、以及氯吡格雷组（10.0mg/kg）。通过光学比浊法测定加入ADP后1、3、5min内血小板的聚集率和最大聚集率,评估氘代氯吡格雷衍生物的抗血小板聚集作用。2.将雌雄各半的KM小鼠随机分成5组,每组10只小鼠,分组包括溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物的低剂量组（0.75mg/kg）、中剂量组（1.50mg/kg）、高剂量组（3.00mg/kg）、以及氯吡格雷组（15.00mg/kg）。（1）通过毛细玻管法测定氘代氯吡格雷衍生物的抗凝活性;（2）采用断尾法测定出血时间,评估该药物的出血风险;（3）小鼠腹腔注射角叉菜胶,制备体内血栓模型,评估该药物对血栓形成的抑制作用;（4）通过酶联免疫吸附法测定小鼠血清中5-HT、P-选择素和cAMP的含量,评价该药物对血小板释放功能的影响,并初步探索该药物抗血小板活性的作用机制。初步安全性评价:将雌雄各半的KM小鼠随机分成3组,每组10只小鼠,分组包括空白组、溶媒组（0.5%CMC-Na）、氘代氯吡格雷衍生物组（300mg/kg）。通过急性系统毒性试验检测小鼠血清中LDH、ALB、ALT、AST、BUN、CRE、TG、T-CHO血液生化指标含量,利用HE染色对小鼠的心、肝、脾、肺、肾、胃组织进行病理切片观察,对该药物的安全性进行初步评价。结果:（1）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物的中、高剂量组血小板的最大聚集率显著降低（P≤0.001）;与氯吡格雷组相比,受试药物高剂量组的最大聚集率无显著性差异。聚集实验1min、3min、5min,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的血小板聚集率呈剂量依赖性降低趋势。（2）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物的低、中、高剂量组的凝血时间均显著延长（P≤0.05、P≤0.01、P≤0.001）,并呈剂量依赖性;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的凝血时间均没有显著性差异。（3）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物三个剂量组的出血时间均明显延长（P≤0.001）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物低、中剂量组的出血时间明显缩短（P≤0.01、P≤0.05）。（4）制备小鼠体内血栓模型24h后,与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物中、高剂量组的小鼠尾部血栓长度显著缩短（P≤0.05）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物各剂量组的血栓长度均没有显著性差异;制备模型48h后的血栓长度与24h的相比没有显著性变化。（5）与溶媒组比较,氘代氯吡格雷衍生物所有剂量组的5-HT含量均明显降低（P≤0.05、P≤0.05、P≤0.01）,受试药物中、高剂量组的P-选择素含量明显降低（P≤0.05、P≤0.01）,该药物中、高剂量组的cAMP含量明显升高（P≤0.05）;与氯吡格雷组相比,氘代氯吡格雷衍生物所有剂量组的5-HT含量和cAMP含量均无显著性差异,该药物中、高剂量组的P-选择素含量也无显著性变化。（6）急性系统毒性试验结果显示,空白组,溶媒组及氘代氯吡格雷衍生物组血清中LDH、ALB、ALT、AST、BUN、CRE、TG、T-CHO含量均无显著性差异;HE染色结果表明:各组动物的心、肝、脾、肺、肾、胃组织均没有明显的病理变化。结论:氘代氯吡格雷衍生物表现出较强的抗血小板活性和抑制血栓形成作用,发挥抗凝作用的同时,无增加出血风险的倾向,其作用机制可能与血清中5-HT、P-选择素释放减少和cAMP含量增加有关,并且该药物对心、肝、肾等主要器官没有明显影响,具有良好的应用前景。

摘要译文

关键词：

血栓性疾病; 氘代氯吡格雷衍生物; 血小板功能; P2Y12受体

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

曹霞

中图分类号：

R965[实验药理学]

学科分类号：

100109[医学药理学];100603[中西医结合药学];100706[药理学]

D O I：

10.27162/d.cnki.gjlin.2020.000953