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构建含有抑菌特性的新型糖肽超分子自组装凝胶的研究认领

作者：

李静

学位授予单位：

苏州大学

摘要：

抗菌材料因其能够有效抑制细菌感染而被认为是一类重要的新型生物功能材料。制备出低免疫原性、高效抗菌性、低细胞毒性和生物可降解性的抗菌材料,是目前纳米科技和抗菌技术研究的重点。近年来,持续出现的新型感染性疾病时刻危害人类的健康,加上抗生素的滥用所引发的耐药性细菌持续增加等,导致传统的抗菌药物和方法已经不足以治疗由耐药菌引起的感染性疾病。因此,科学家们基于纳米科技和传统的抗菌技术相继开发了多种类抗菌材料,包括带阳离子基团的化合物(季磷盐类、季铵盐类、抗菌肽和高分子聚合物等)和无机纳米抗菌剂(金属纳米粒子、金属氧化物)等。然而,虽然这些抗菌材料能够通过利用分子上所带有的正电荷官能团以及疏水基团的非特异性作用,破坏细菌的膜结构;或通过无机金属纳米粒子的渗透作用,进入细菌内部破坏细菌的遗传物质等方式高效对抗细菌感染。但是该类抗菌材料同样也对哺乳动物细胞表现出一定程度上的细胞毒性,限制其作为生物医用材料的应用潜力。水凝胶是一类通过分子间的物理相互作用或共价键交联作用而形成的三维网状材料;因其较高的含水量、良好的透氧性、结构多样性、便于包裹和释放药物等优点,可用于制备多种类抗菌凝胶材料。其中,基于物理包埋抗菌剂而制备的抗菌水凝胶可通过缓慢释放胶体基质中的抗菌剂从而达到长效抗菌的目的。此外,科学家们也曾利用带有正电荷官能团的分子或聚合物,通过调节分子正电荷密度以及控制疏水性基团的比例,制备了多种具有良好抗菌特性的水凝胶材料。但是该类抗菌水凝胶主要还是通过电荷之间的静电吸引和疏水基的疏水作用对细菌的细胞膜产生非特异性粘附作用,致使细胞膜受损和诱导细菌死亡。因此,该类作用模式同样也会潜在地影响哺乳动物细胞活性。众所周知,大部分致病菌通过毒力因子黏附素蛋白与宿主细胞表面的糖苷结构配体特异性识别和结合,实现细菌粘附和细菌感染。例如大肠杆菌通过菌毛蛋白Fim H识别并结合宿主细胞的甘露糖分子引发细菌感染。因此,基于细菌表面表达并村子的特异性蛋白受体,研究者们开发了多种含有多种糖基官能团修饰的高分子聚合物或无机纳米粒子,并通过利用糖基配体与细菌表面蛋白受体的特异性识别和黏附作用,实现对细菌的检测以及聚集行为的调控。但是,利用糖基配体与细菌表面蛋白受体的特异性识别作用而探索新型的抗菌模式和凝胶材料还鲜有研究。因此,本论文利用甘露糖分子和具有自组装特性的多肽分子构建了一种新型的糖肽自组装分子Nap FFS(Man)Yp(NMYp)和水凝胶。该糖肽分子上存在的甘露糖基团通过与大肠杆菌表面的Fim H蛋白的特异性识别和结合,诱导细菌的聚集并在材料表面黏附。而自组装分子上存在的疏水官能团(萘基、Phe-Phe二肽)通过疏水作用力嵌入细胞膜内部,破坏细菌的膜结构,从而抑制大肠杆菌的生长和增殖。本论文研究主要分为两个部分。第一部分是利用液相合成的方法制备含有甘露糖修饰的丝氨酸分子。然后,通过固相合成技术利用糖化氨基酸分子、磷酸化的酪氨酸(对碱性磷酸酶敏感)、2-萘乙酸和苯丙氨酸制备了甘露糖修饰的凝胶因子前驱体Nap FFS(Man)Yp(NMYp)。通过碱性磷酸酶的催化诱导作用,该糖肽分子可以在水溶液中经酶引发,形成水凝胶基元,并通过分子间的疏水作用、π-π堆积、氢键作用等非共价键力驱动其超分子自组装及凝胶化。此外,还进一步研究了甘露糖修饰对糖肽分子的自组装特性(微观形貌,力学性能、二级结构和可注射性等)和生物稳定性的影响规律。本论文的第二部分基于甘露糖-凝集素的特异性多价相互作用和疏水性氨基酸的疏水作用研究糖肽自组装体NMY对细菌的影响。研究表明,糖肽自组装体NMY结构上大量的甘露糖配体通过甘露糖-结合蛋白的特异性多价相互作用,可诱导凝集素(Con A)的凝集,并特异性识别和黏附大肠杆菌上的Fim H蛋白;基于自组装体疏水片段的疏水作用成功地引发大肠杆菌的细胞膜破裂,诱导大肠杆菌死亡。此外,由于其良好的生物相容性和固有的抗菌性,该糖肽水凝胶还可以作为有效的伤口敷料,治疗小鼠背部伤口感染并促进伤口愈合和皮肤再生。

摘要译文

关键词：

水凝胶; 甘露糖; 糖肽分子; 自组装; 伤口敷料

学位年度：

2019

学位类型：

硕士

学科专业：

化学

导师：

李新明

中图分类号：

O641.3[分子间的相互作用、超分子化学];TQ427.26;R318.08[生物材料学]

学科分类号：

070304[物理化学];081704[应用化学];081706[分子化工];070306[化学生物学];081707[材料化工]

D O I：

10.27351/d.cnki.gszhu.2019.003158