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新型c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究认领

被引量： 2

作者：

李世龙

学位授予单位：

中国医科大学

摘要：

c-Met酪氨酸激酶是酪氨酸激酶受体家族的重要成员之一,是肝细胞生长因子的高亲和性受体。在多种癌症中都有HGF/c-Met信号通路异常、c-Met蛋白突变或者扩增的现象。c-Met是HGF/c-Met信号通路的重要一环,这一通路在多种癌症细胞的发生、发展和转移中发挥重要的作用,并且与其它多种通路具有相互作用。以c-Met为靶点药物不仅可以调控HGF/c-Met信号通路,还可以对其他通路具有调控作用,而目前c-Met激酶抑制剂结构单一,其结构的哌啶环在体内被氧化,抑制肝细胞P450酶系,对肝肾副作用大。所以,研究与开发结构新颖多样的c-Met激酶抑制剂具有相当重要的意义。本研究以基于片段的药物设计方法,在现有的c-Met激酶抑制剂结构的基础上,将芳香基、三氮唑、酰基肼片段进行片段生长,计算机虚拟筛选,合成了一系列新型化合物,并进行体外抗肿瘤活性研究。本研究共设计并合成了31个两种结构类型的目标化合物,分别为（E）-N'-亚苄基酰肼类化合物和2-（4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基）乙酸类化合物,所有化合物均未见文献报道。所有目标化合物的结构均经MS、1H NMR和13C NMR确证。目标化合物除了表现出良好的c-Met抑制活性,还表现出其他靶点的抑制活性,为新型多靶点c-Me抑制剂的设计提供了良好思路。其中化合物A-01(c-MetIC50=1.70 nM)、A-02(c-Met IC50=0.37 nM)、A-06(c-Met IC50=1.19 nM)、A-09(c-Met IC50=1.73 nM)和B-02(c-Met IC50=3.41 nM;VEGFR-2 IC50=25.34nM)、C-02(c-Met IC50=2.1 nM)表现出优良的活性,值得深入研究。

摘要译文

关键词：

c-Met激酶抑制剂; 设计; 合成; 活性; 虚拟筛选

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

孟繁浩

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27652/d.cnki.gzyku.2020.000488