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酶促动态动力学拆分制备（S）-2-氨基-3-（氯苯）丙酸及（S）-吲哚啉-2-甲酸合成工艺优化认领

作者：

余淑娜

学位授予单位：

华南理工大学

摘要：

高血压,是心血管疾病最常见的危险因素,也是导致心血管疾病死亡率居高不下的主要原因。培哚普利作为治疗高血压的一线药物,近3年来,每年的全球销售额均高达5至6亿美元。(S)-吲哚啉-2-甲酸是大规模合成培哚普利的重要中间体,因此,研究开发高效绿色的(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成工艺具有重要的意义。本文中,我们设计了一条全新的工艺路线合成(S)-吲哚啉-2-甲酸。首先,以廉价易得的2-氯苄氯和乙酰氨基丙二酸二乙酯为起始物料,在碱性条件下发生亲核取代反应,生成2-乙酰氨基-2-(2-氯苄基)丙二酸二乙酯(化合物3);然后,化合物3在DMAP催化下与丙酸酐反应生成2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸盐酸盐(化合物4);接着,化合物4与丙酰氯发生酯化,得到2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸乙酯盐酸盐(化合物5b);化合物5b在生物酶HEC-8催化下,水解得到单一构型的(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6);最后,化合物6在氯化亚铜催化下发生分子内的亲核取代反应,得到目标产物(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)。其中,化合物6和化合物7的合成是整个合成工艺中的关键步骤。因此,本文对这两个步骤的工艺进行优化。(1)我们采用酶促动态动力学拆分法合成关键中间体(S)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙酸(化合物6),通过对工艺条件的筛选,得到了最优化的合成工艺条件如下:底物浓度为100 g/L、生物酶为HEC-8、HEC-8浓度为2 wt%、缓冲液浓度为0.2 mol/L、p H调节剂为10%氢氧化钠溶液、反应体系p H为7.5、反应温度为45℃±5℃、消旋试剂为5-硝基水杨醛、5-硝基水杨醛的用量0.03 eq。该关键步骤的收率高达89%,反应产物的ee值高达99.74%。(2)我们对(S)-吲哚啉-2-甲酸(化合物7)合成工艺条件进行优化,得到最优化的工艺条件如下:碳酸钾用量为1.60 eq、水的质量比为5 g/g～6 g/g、氯化亚铜的用量为0.005eq、反应温度为65℃～85℃。该关键步骤的收率高达85%,最终产物化合物7的纯度为98.46%,ee值为96.52%。本文的合成路线具有反应条件温和,成本低廉,收率高,目标产物的化学和光学纯度高,环境友好等优点,能很好的推进(S)-吲哚啉-2-甲酸的产业化生产。

摘要译文

关键词：

生物酶催化; 动态动力学拆分; L-2-卤代苯丙氨酸; (S)-吲哚啉-2-甲酸

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

药学（专业学位）

导师：

李杉丰亚辉

中图分类号：

R914.5[有机合成药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27151/d.cnki.ghnlu.2020.002001