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硫康唑纳米乳的制备及经皮给药研究认领

作者：

刘姗姗

学位授予单位：

中国人民解放军海军军医大学

摘要：

硫康唑(Sulconazol,SCZ)是一种新型广谱抗真菌药,对白假丝酵母菌、深红色发癣菌、毛癣菌等均具有良好的抗菌效果,临床用于皮肤念珠菌病的治疗,也可用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等。目前硫康唑已上市的剂型为喷雾剂。但因为硫康唑的水溶性较差,目前剂型存在着生物利用度低,药物在皮肤病变部位保留时间短,作用效果尚不理想等缺点。因此,针对该药物的物理化学特性,研制开发一种新的给药剂型,以提高该药物的生物利用度和临床效果,具有重要的科学意义和实用价值。本研究先建立了硫康唑的相关测定方法,然后选择纳米乳为新的给药载体,制备了硫康唑纳米乳(Sulconazole-loaded nanoemulsions,SCZ-NEs)。并对制剂的处方进行了优化,对纳米乳的体外特性进行了表征。测定了SCZ-NEs的粒径、多分散系数(PDI)和Zeta电位。采用透射电镜(TEM)观察SCZ-NEs的形态和微观形貌。测定了SCZ-NEs的载药量和包封率,对其稳定性进行了考察。采用渗透速率和累积渗透量对其体外透皮性能进行评价。通过抑菌圈试验考察了其对不同真菌的抑菌效果。本研究的第一部分是硫康唑HPLC含量测定方法的建立。通过全波长紫外扫描确定了检测波长,考察了不同流动相比例对硫康唑洗脱能力、峰形、保留时间等因素的影响。方法学研究结果表明,硫康唑在浓度为1.0-16.0μg/m L范围内具有良好的线性关系,且专属性、稳定性、精密度、回收率均符合方法学考察要求。本研究的第二部分是硫康唑纳米乳的制备及体外特性表征。采用伪三元相图法对SCZ-NEs处方中表面活性剂与助表面活性剂的比例(Km)进行筛选,考察了油相和混合表面活性剂的比例以及水相的比例,采用星点设计-效应面法(CCD-RSM)对SCZ-NEs的处方进行优化。测定了优化处方制备的SCZ-NEs的粒径、PDI和Zeta电位,并采用透射电镜观察SCZ-NEs的外观形态和微观形貌,测定了SCZ-NEs的载药量(DL%)和包封率(EE%)。将制备的SCZ-NEs在室温下放置14天,采用上述方法分别在第0、7、14天测定其粒径、PDI、Zeta电位、DL%、EE%,14天后以10000rpm离心30min,以此来评价SCZ-NEs的稳定性。研究结果表明:SCZ-NEs在Km比值为2:1时更容易乳化,稳定性更好。优化得到的SCZ-NEs处方中各组分硫康唑、Capryol90、labrasol、1,2-丙二醇和水相的比例分别为0.5%、5.4%、28.9%、14.4%和50.8%。采用滴加法制备SCZ-NEs。优化后的SCZ-NEs粒径分布窄且均匀,粒径大小为52.3±3.8 nm,PDI为0.205±0.02,Zeta电位为23.3±1.2 m V,DL%为0.47±0.05%,EE%为87.1±3.2%。TEM观察所制备的SCZ-NEs外观形态为大小均匀的类球形多分散体系乳液,颗粒表面被一层薄薄的表面活性剂所覆盖。将制得的SCZ-NEs在室温下放置14天其理化性质无明显变化,始终呈现透明状,离心后无浑浊,无药物沉淀,在室温下具有良好的稳定性。本研究的第三部分考察了硫康唑纳米乳的体外透皮吸收行为。以市售咪康唑(MCZ)乳膏为对照药,对硫康唑纳米乳、硫康唑溶液的体外透皮行为进行考察。结果表明:SCZ-NEs的渗透速率是MCZ乳膏的1.76倍,是SCZ溶液的2.98倍。SCZ-NEs 12h内的累积渗透量明显大于MCZ乳膏(P<0.05)和SCZ溶液(P<0.01)。本研究的第四部分采用抑菌圈试验(ZOI)琼脂打孔法考察了硫康唑纳米乳的体外抗真菌效果。分别以白色念珠菌和红毛癣菌为实验菌株,通过比较空白NEs(A组)、SCZ-NEs(B组)、MCZ乳膏(C组)和SCZ溶液(D组)的抑菌圈直径大小,来评价硫康唑纳米乳对两种真菌的抗真菌效果。B、C、D组培养48小时后白色念珠菌的ZOIs分别为23.5±2.4、17.0±2.2、12.5±1.9 mm,而培养48小时后红毛癣菌的ZOIs分别为20.4±2.5、16.8±2.2、13.5±1.2 mm。SCZ-NEs对白色念珠菌抑菌效果显著大于MCZ乳膏(P<0.05)和SCZ溶液(P<0.01),对红毛癣菌的抑菌效果显著大于SCZ溶液(P<0.05)。本研究的结果表明:将硫康唑制成纳米乳有助于提高该药物的稳定性和皮肤渗透性。在增加药物载药量、提高抗真菌效果方面具有明显优势。从体外实验结果可见,包载于NEs的硫康唑的抗真菌活性明显提高。因此,硫康唑纳米乳有望为临床抗真菌治疗提供一种新的有效制剂。

摘要译文

关键词：

硫康唑纳米乳; 经皮给药; 星点设计-效应面法; 质量评价; 抑菌效果

学位年度：

2020

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

刘继勇

中图分类号：

R943[制剂学]

学科分类号：

083611[医药生物工程];100603[中西医结合药学];100702[药剂学]

D O I：

10.26998/d.cnki.gjuyu.2020.000170