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含多巴二肽的合成及其抗肝匀浆降解活性测试认领

作者：

何延淼

学位授予单位：

海南大学

摘要：

左旋多巴(L-DOPA)作为多巴胺(DA)的前体药物,被广泛应用于帕金森病的治疗。然而多巴的生物利用度极低(1-3%),若病人长期大量服食会导致一系列毒副作用。一种有希望的策略是用合适的官能团化学修饰L-DOPA以产生相对稳定的前体药物,其在消化或代谢后在体内以受控的速度缓慢释放L-DOPA。采用20种常见的氨基酸与多巴形成含2-3个氨基酸的寡肽,并且利用小肠壁上的特殊寡肽通道,可以使含多巴的寡肽不被分解,而直接被吸收进入体循环。因此,用常见氨基酸修饰多巴形成寡肽并对其进行多模型筛选,有可能发现优秀的抗帕金森病药物。采用缩丙酮保护的多巴中间体,Boc-DOPA(Acetonide)-OH以及Fmoc-DOPA(Acetonide)-OH,通过液相合成的方法合成了 19个含多巴直链二肽以及4个含多巴环二肽。含多巴二肽的合成,采用实验室制备的缩丙酮保护的多巴衍生物Boc-DOPA(Acetonide)-OH和购买的20种常见氨基酸叔丁酯盐酸盐反应制备多巴在左边侧链被保护的二肽衍生物Boc-DOPA(Acetonide)-AA-OtBu;或者采用购买的Boc-AA-OSu与实验室制备的Tfa-DOPA(Acetonide)-OMe反应得到多巴在右边侧链被保护的二肽衍生物Boc-AA-DOPA(Acetonide)-OH。形成的中间体性质稳定,易于分离纯化,可以长期储存。最后采用高浓度的三氟乙酸脱去侧链保护基团可以得到目标二肽。含多巴环二肽合成思路是采用Fmoc保护的氨基酸与氨基酸甲酯反应生成保护的直链二肽,然后将所得直链二肽在20%哌啶溶液中一步脱去Fmoc并收尾环化反应生成侧链被保护的含L-DOPA的环二肽,最后采用三氟乙酸脱去环二肽侧链保护基得到含自由儿茶酚基团的目标环二肽。所得直链二肽以及环二肽采用HPLC,HRMS与NMR分析技术证实合成的化合物纯度较高,分子量符合理论值,化学结构正确。对所合成的10个含多巴直链二肽的肝匀浆降解实验表明,不同氨基酸与多巴形成的直链二肽在肝匀浆中降解的半衰期具有显著差异,其降解的半衰期从10多分钟到180分钟不等,其中直链二肽H-DOPA-Asp-OH的半衰期最长达到了 174分钟,而半衰期最短的为H-DOPA-Met-OH仅仅只有16分钟,即L-DOPA与天冬氨酸形成的直链二肽具有更强的抗降解能力,它在人体胃肠道,血液循环和肝脏中应该更稳定,可能具有更强的抗帕金森病活性。目前含多巴寡肽的细胞毒性和神经保护作用实验,以及自由基清除能力实验正在进行当中,后续还将进行胃肠道中稳定性的测试,以及相关帕金森病动物模型的筛选,希望最终能够筛选出具有良好抗帕金森病潜力的多巴前药。

摘要译文

关键词：

左旋多巴; 帕金森病; 寡肽; 肝匀浆

学位年度：

2019

学位类型：

硕士

学科专业：

药学

导师：

刘中强

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.27073/d.cnki.ghadu.2019.001164