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有机磷阻燃剂生物转化过程及对细胞代谢扰动的研究认领

作者：

洪盼盼

学位授予单位：

浙江工业大学

摘要：

有机磷阻燃剂(Organic phosphorus flame retardant,OPFRs)作为传统阻燃剂的替代品已经在家具、电子产品、婴儿用品等日常产品中广泛使用,并且在不同环境介质和生物体中被频繁检出。研究表明,OPFRs不仅能够引起生物体的神经毒性、生殖毒性、心脏毒性和肝脏毒性等,并且还能干扰内分泌系统的正常功能。基于OPFRs在环境中广泛存在以及由此引发的环境及健康风险引起人们的普遍关注。本研究选取了9种常见的OPFRs为主要的研究对象,在评价维甲酸a受体(Retinoidareceptor,RXRa)介导的内分泌效应基础上,研究了OPFRs基于核磁共振(Nuclear magnetic resonance,NMR)对肝细胞代谢表型的影响;并利用人肝微粒体(Human liver microsome,HLM)分析了典型OPFRs生物转化的潜在机制。主要的研究工作和成果包括以下三部分:(1)对RXRa介导内分泌效应评价:RXRa在维持生物体正常代谢平衡中具有重要功能,本研究以转染了RXRa的中国仓鼠卵巢癌细胞(Chinese hamster ovary cells,CHO-K1)细胞为体外模型,同时整合分子对接技术,考察了有机磷阻燃剂由RXRa介导的潜在内分泌干扰效应。研究表明:部分OPFRs能通过RXRa受体介导而表现出潜在内分泌干扰效应,效应强弱顺序为TMPP(Ortho-containing trimethylphenyl phosphate)>TPHP(Triphenyl phosphate)>TDBPP(Tris(2,3-dibromopropyl)phosphate)>TNBP(Tri-n-butyl phosphate);分子对接结果显示,TMPP与RXRa受体的结合能打分最高,实验结果有助于丰富磷系阻燃剂内分泌干扰毒理学数据,揭示其潜在的健康风险。(2)OPFRs对肝脏细胞代谢表型的影响:基于NMR的细胞代谢组学技术探讨了OPFRs对人肝癌细胞(Human hepatocellular carcinoma cell,HepG2)肝脏细胞毒性和代谢紊乱的毒性特征,通过分析细胞内源性化合物代谢模式变化趋势,搭建发生变化的生物学通路网络结构。研究共指认出HepG2细胞中的33个代谢物,通过对NMR谱的主成分分析,发现9种OPFRs均显著影响HepG2细胞代谢表型变化;OPFRs通过上调下调了三羧酸循环过程中相关代谢物水平,明显干扰细胞三羧酸循环代谢通路,从而揭示了OPFRs在细胞代谢层面可能的毒性特征。(3)P450介导的生物转化:细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)酶代谢和生物转化典型磷系阻燃剂TPHP研究,利用HLM孵育体系中细胞色素同工酶降解TPHP实验,得到HLM对TPHP的降解动力学曲线,符合一级反应动力学方程,且实验检测到三种TPHP主要代谢产物,分别是S1(Mono hydroxylated metabolite)、S2(Di-hydroxylated metabolite)和DPP(Dipentyl phthalate)。通过细胞色素同工酶不同亚型抑制剂筛选研究,明确了CYP1A2和CYP2E1是降解TPHP的最主要P450亚型,比CYP2A6、CYP2C9和CYP2D6对降解TPHP的能力更强,而CYP2C19、CYP3A4对TPHP代谢没有催化活性。

摘要译文

关键词：

磷系阻燃剂; 代谢组学; 维甲酸受体; 报告基因; 生物转化

学位年度：

2018

学位类型：

硕士

学科专业：

环境科学与工程

导师：

赵美蓉张全

中图分类号：

X592[农用化学物质、有毒化学物质污染及其防治⑨]

学科分类号：

0713[生态学];080707[能源环境工程];082803[农业生物环境与能源工程];083002[环境工程]