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1，2-二芳基苯并咪唑衍生物作为微管蛋白抑制剂的设计、合成与生物活性评价认领

作者：

杨蓉

学位授予单位：

南京大学

摘要：

微管,是细胞骨架的主要成分,由微管蛋白和微管结合蛋白组成。微管具有聚合和解聚的动力学特性,在维持细胞形态,细胞的分裂和增殖,细胞器的组成和转运,以及信号物质的传导方面起着一定作用。靶向微管蛋白的抗癌药物就是利用微管蛋白的动力学特性,促进其解聚或抑制其聚合。研究表明,微管蛋白上主要存在三种不同的抑制性结合位点:紫杉醇位点,长春新碱位点和秋水仙碱位点。由于秋水仙碱位腔体积小,相应抑制剂结构简单,近年来对其抑制剂的研究备受关注。CA-4最初是从南非的Combretum Caffrum中分离得到的产物。构效关系研究表明两个芳香环的顺式构型和A环的三甲氧基是CA-4强抗肿瘤细胞活性的重要条件。然而,CA-4结构中的顺式双键在保存和使用过程中易于异构化为热动力学上更稳定的反式双键,从而降低了活性。因此,许多研究致力于用不同的连接桥,包括不同的杂环结构,取代CA-4的顺式双键,以避免CA-4的结构异构化问题。同时,改变CA-4的B环的取代基,以获得具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物。改进后的化合物结构,取代了 CA-4与杂环的双键,不仅稳定了顺式构型,而且提高了化合物的稳定性。苯并咪唑是最早的含氮杂环化合物之一,其结构作为一种优势基团已在药学领域得到广泛研究。含有苯并咪唑的化合物具有广泛的生物活性,如抗炎、抗高血压、抗凝血、抗肿瘤等,特别是作为抗癌药物具有良好的应用前景。已有文献报道,合成的含有苯并咪唑结构的新化合物,可以在秋水仙碱位点与微管蛋白结合,抑制微管蛋白聚合。在前期的研究基础上,我们设计并合成了一系列1,2-二芳基苯并咪唑衍生物并对其进行了生物活性评价。在微管抑制剂结构中加入苯并咪唑结构,增加结构稳定性和化合物的活性。阳性药物CA-4的结构被修改,保留了与CA-4结构中A环相同的3,4,5-三甲氧基,并且B环被不同的取代基取代。仅使用苯并咪唑作为A环和B环的连接桥,并且两个苯环分别在苯并咪唑的1和2位被取代。生物活性评价结果显示,它们中的大多数是具有潜力的抗肿瘤药物。其中,化合物c24表现出最高的抗肿瘤细胞活性,在HeLa、HepG2、A549和MCF-7细胞中,GI50=0.71-2.41 μM。且对正常细胞毒性较小,在293T细胞中CC50>100μM。微管蛋白聚合抑制实验中,c24显示优良的抑制微管蛋白聚合的能力(IC50=8.47μM)。通过分子动力学模拟对接实验,验证了化合物c24与微管蛋白结晶的结合能力。进一步对HepG2和HeLa细胞的研究表明,化合物c24可引起肿瘤细胞有丝分裂阻滞至G2/M期,并且诱导细胞凋亡。综上所述,化合物c24是一种很有前途的微管蛋白组装抑制剂。

摘要译文

关键词：

微管抑制剂; 苯丙咪唑; 细胞周期; 细胞凋亡; 分子对接

学位年度：

2019

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

王保忠朱海亮

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27235/d.cnki.gnjiu.2019.001096