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部分天然产物单体组分抗菌抗肿瘤作用研究认领

被引量： 1

作者：

纪丽君

学位授予单位：

安徽医科大学

摘要：

第一部分:背景:恶性肿瘤是严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一,其治疗难度较大。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程,因此,通过阻断肿瘤新生血管生成来抑制肿瘤生长是一种新的治疗策略。吴茱萸次碱是吴茱萸的主要成分之一,在传统医学中广泛应用于多种疾病的治疗。吴茱萸次碱可以通过多种分子机制抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡。然而,吴茱萸次碱的抗血管生成机制尚未见报道。因此研究吴茱萸次碱对血管生成的抑制对开发抗肿瘤药物是十分有价值的。目的:本研究旨在探讨吴茱萸次碱(Ru)对血管生成的影响及相关信号转导的潜在调控机制。方法:通过MTT实验、粘附抑制实验、迁移抑制实验和鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型实验研究吴茱萸次碱对血管生成的影响。通过计算机模拟寻找潜在靶点、通过表面等离子体共振(SPR)、酶活性实验和Western blot检测化合物与靶蛋白的相互作用。结果:实验结果证实,吴茱萸次碱表现出对人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)有着适度的抑制活性,其对HUVECs的迁移和粘附有着显著抑制的效应,以及在CAM实验中表现出显著的抗血管生成活性。通过计算机模拟确定了血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)为可能靶点,SPR分析也证实了这种关系。此外,酶活性实验和免疫印迹试验显示出吴茱萸次碱明显抑制VEGFR2的活性,阻断了VEGFR2介导的Akt/(mTOR)/p70s6k信号通路。吴茱萸次碱是一种潜在的癌症预防和治疗药物。结论:综上所述,实验结果清楚地表明吴茱萸次碱作为一种抗癌药物可以阻断HUVECs中促使新血管生长的VEGF信号通路。吴茱萸次碱可以通过靶向VEGFR2介导的Akt/mTOR/p70S6K信号通路来抑制血管的生成。因此,吴茱萸次碱是一种潜在的癌症预防和治疗药物。第二部分:背景:细菌感染在生活中普遍存在,而抗生素在社会上的大量使用却让耐药菌不断产生,这就迫切需要我们不断开发新型的抗菌药物来解决细菌耐药性问题。寻找低毒有效的抗菌药物是医药研究关注的焦点。目前,由于许多中草药成分具有低毒且高效的抗菌效果,同时还能够逆转耐药菌的耐药性,因此从中草药中寻找抗菌药物成为了热点。白叶藤碱是药用植物白叶藤中主要的生物碱,白叶藤碱具有广泛的生物活性。迄今为止,从白叶藤属植物中分离得到的天然化合物主要有生物碱和强心苷。虽然已经证实白叶藤碱有很好的药理活性,但对其的相关研究多数集中在抗肿瘤和抗疟疾方向,关于白叶藤碱的抗菌活性及其抗菌机制研究较少。目的:本研究对白叶藤碱的抗菌活性及其可能的相关抗菌机制进行了探讨。方法:通过药敏试验和MIC实验测定白叶藤碱的抗菌活性和最小抑菌浓度。运用计算机辅助模拟技术反向找靶部分尝试寻找可能潜在靶标,基于反向找靶结果,通过基因和氨基酸序列比对及文献查阅等确定研究的抗菌靶标,大肠杆菌被用作研究原核生物MetAP-1的模型,并利用软件中分子对接部分将白叶藤碱和选定的潜在靶标进行对接测定分子与配体的结合状况,利用分子动力学部分动态的描述白叶藤碱与靶标结合后的运动状况。体外进行酶活性测定检测白叶藤碱对靶点蛋白的活性影响。结果:研究结果表明白叶藤碱对部分革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌,枯草芽孢杆菌有很强的抑制作用;对革兰氏阴性菌中的大肠杆菌有很强的抑制活性,对铜绿假单胞菌则没有抑制活性。通过计算机辅助模拟,基因和氨基酸序列比对及文献查阅等寻找到了可能的靶标MetAP1,然后通过计算机分子对接和动力学模拟分析药物与靶标结合状况,模拟结果显示结合效果好且结合后比较稳定。酶活性测定的结果分别显示出白叶藤碱和MetAP1的结合稳定性随浓度升高而增强及白叶藤碱对MetAP1的活性随着浓度的变化有明显梯度变化。结论:通过实验我们显示出白叶藤碱有很好的抗菌活性,其对细菌的抑制作用机制可通过MetAP1靶点产生作用,是很好的潜在抗菌药物。

摘要译文

关键词：

吴茱萸次碱; 白叶藤碱; 血管生成; 抗菌; 活性评价; VEGFR2; 计算机辅助模拟; MetAP1

学位年度：

2019

学位类型：

硕士

学科专业：

微生物学

导师：

李增

中图分类号：

R96[药理学]

学科分类号：

100109[医学药理学];100603[中西医结合药学];100706[药理学]