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两种新型α-蒎烯衍生物的合成及其抗癌活性的研究认领

被引量： 3

作者：

杨梦蝶

学位授予单位：

广东药科大学

摘要：

据《中国肿瘤登记年报》报道,我国肿瘤发病率仍在持续增长,且多数抗癌治疗收效甚微,昂贵的抗肿瘤治疗成为了众多肿瘤患者的重大经济负担。为响应十九大医疗惠民政策,将来源广泛价格低廉的天然产物作为抗肝癌药物进行开发已成为目前研究热点。α-蒎烯来源于我国广泛种植的松、柏和桂枝等多种林木植物中且采集提取工艺简便,被广泛运用于化工和食品医药等多个行业,具有抗肿瘤、抗真菌和抗过敏等多种生物活性。但α-蒎烯亦存在着结构不稳定、亲和性低、活性不够显著等缺点。为改善α-蒎烯的部分劣势,本研究设计引入活性基团对其局部进行化学结构修饰,以期获得具有更强抗肿瘤活性的新型衍生物。实验首先根据生物烷化剂设计原理设计合成α-蒎烯衍生物,其合成方法包括两个主要步骤:（1）在保留α-蒎烯的双环双键结构的基础上,在其10号碳原子上进行氧化还原反应,得到中间体桃金娘烯醇;（2）选择本身具有一定抗肿瘤活性的苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲基等烷化基团进行酯化骈接得到目标衍生物。最终成功合成得到（6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基）苯磺酸酯和（6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基）对甲苯磺酸酯两种目标衍生物,终产物采用质谱MS分析、1H-NMR分析和13C-NMR分析等进行验证;同时,还对二者的合成路径和合成条件进行优化,筛选得到最佳优势合成方法。然后在体外采用MTT法观察了α-蒎烯的两种衍生物对肝癌细胞（BEL-7402）、肺癌细胞（A549）、乳腺癌细胞（MCF-7）、鼻咽癌细胞（CNE-2Z）和神经瘤细胞细胞（PC-12）的抗瘤细胞活性进行了筛选,结果显示（6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基）对甲苯磺酸酯对肝癌细胞系BEL-7402生长抑制作用最佳,作用24h的IC50值为83.7μmol/L。随后使用流式细胞仪和Tunel染色法对其作用机制进行了初步探讨,结果显示该衍生物可将肝癌细胞的生长阻滞于S期（DNA合成期）,并且诱导肝癌细胞凋亡。根据该研究结果,本研究选取多种S期阻滞和诱导凋亡的相关基因和蛋白作为目标靶点,使用荧光定量PCR技术和Western Blot技术分别从细胞的基因和蛋白水平进行验证,结果显示该衍生能够对C-myc、CDK2和cyclinE的基因水平和蛋白表达产生下调作用,对p53产生上调作用。此外,本研究还建立了裸鼠荷瘤模型在体内验证该衍生物的抗癌效果。通过对裸鼠瘤体大小、重量的观察以及肿瘤组织免疫荧光等病理学研究发现衍生物（6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基）对甲苯磺酸酯对裸鼠体内的肿瘤亦有生长抑制作用,且与C-myc、CDK2和CyclinE的表达密切相关,初步证实了该衍生物的抗肿瘤作用及机制。最后,从小分子水平机制和构效关系的角度出发,本研究采用计算机生物模拟分子对接和分子动力学,建立以两种衍生物为配体、细胞周期蛋白CDK2为靶点的对接模型,预测结果显示两种化合物的衍生结点磺酸酯基均能与靶点蛋白的氨基酸Leu83稳定结合,且（6,6-二甲基二环[3,1,1]庚-2-烯-2-基）对甲苯磺酸酯作用络合更稳定、更有利于衍生物抗肿瘤活性的增强,这一结果与前期活性筛选结果相吻合。

摘要译文

关键词：

α-蒎烯衍生物; 合成; 抗癌; 活性机制

学位年度：

2018

学位类型：

硕士

学科专业：

病理学与病理生理学

导师：

陈伟强叶连宝

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]