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GSK-3β新颖小分子抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性筛选认领

被引量： 1

作者：

陈换飞

学位授予单位：

成都中医药大学

摘要：

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种功能多样的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶,具有GSK-3α(51 KD)和GSK-3β(47 KD)两种亚型,其普遍分布在大多数生物体内。相关研究表明,GSK-3在细胞增殖分化、凋亡及细胞糖原代谢等多种生理过程中扮演着重要的角色,人类许多疾病如阿尔兹海默症、糖尿病、人结直肠癌等多种肿瘤的发展均与其密切相关。由于GSK-3α亚型相对比较稳定,目前针对GSK-3的研究主要集中在GSK-3β上。恶性肿瘤的发病率日益增长,针对恶性肿瘤的小分子抑制剂化合物的研究随之成为研究的热点和难点。相关研究表明GSK-3β在PI3K/AKT、Wnt/β-catenin、NF-κB等多种肿瘤细胞信号通路起着重要的调节作用。在PI3K/AKT通路中,GSK-3β作为关键底物之一,可以直接与AKT作用。其经AKT磷酸化后失活,GSK3β-LKB1-Axin复合物形成受到抑制,导致β-catenin积聚增加,从而加速了细胞的转录,促进c-Jun、cyclinD1等底物蛋白的表达,促进肿瘤细胞增殖。因此,GSK-3β作为抗肿瘤药物研究的热门靶点受到越来越多研究者的关注。计算机技术的发展使得计算机辅助药物设计这样一种新型合理的药物分子设计方法成为热点。通过计算机技术模拟药物分子与靶点蛋白相互作用,探究药物活性的影响因素,对于新药化合物的设计合成具有重要的指导意义。其与传统的药物研发方法相比,具有筛选速度快、效率高的明显优势,逐渐在现代药物研发中发挥着关键性作用。鉴于以上研究背景,为寻求新型安全高效的GSK-3β小分子抑制剂,本论文通过深入分析目前已经报道的部分GSK-3β抑制剂的结构,设计合成了3,5-二氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺化合物,并通过计算机分子对接实验验证其与GSK-3β活性位点的结合能力,在此基础上设计合成了以3,5-二氨基-N-取代-苯甲酰胺为母核的一系列衍生物,并进行初步的体外抗肿瘤活性评价。本论文主要研究内容如下:1.目标化合物4a-q的设计本论文通过综合分析目前已报道的部分GSK-3β小分子抑制剂的结构,首先合成了3,5-二氨基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺化合物(化合物4d)。其次,通过分子对接实验验证了化合物4d与GSK-3β活性位点的结合能力。实验结果表明其可以与GSK-3β晶体蛋白结构识别位点的62位的异亮氨酸残基(ILE 62)和识别位点136位的脯氨酸残基(PRO 136)直接作用产生氢键,通过初步抗肿瘤实验也证实其具有一定的抗肿瘤活性(IC50=12.5μM)。鉴于此,本论文设计合成了以3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺为母核的系列苯甲酰胺类衍生物,为相关GSK-3β小分子抑制剂的开发研究奠定基础。2.目标化合物4a-q的合成及结构鉴定本论文以3,5-二硝基苯甲酸和不同取代基取代的胺为原料,通过胺与酰氯的亲核进攻反应得到一系列3,5-二硝基-N-取代苯甲酰胺化合物,再由水合肼还原得到17个未见文献报道的3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺类化合物,并经高分辨质谱HRMS(ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)实验确证其结构。3.目标化合物4a-q的初步抗肿瘤活性筛选本论文使用MTT法(噻唑蓝比色法)来测定目标化合物对于人转移胰腺腺癌细胞(AsPC-1)、人结直肠癌细胞(HCT-116)、人神经胶质细胞瘤细胞(U251)这3种肿瘤细胞的抗肿瘤活性。初步的抗肿瘤活性筛选结果显示,化合物4d对于不同种类的肿瘤细胞均具有良好的增殖抑制作用,其作用于胰腺癌细胞的IC50达12.5μM,化合物4f、4c活性仅次于活性最好的化合物4d,化合物4e、4p、4k、4b则具有中等的抑制活性,化合物4o、4a、4g仅对某一种肿瘤细胞具有一定的肿瘤抑制作用,而化合物4h、4j、4l、4m、4n、4q则对于三种肿瘤细胞均未表现出明显的抑制活性。此外,本论文依据17个化合物4a-q的初步抗肿瘤活性结果,并根据其结构,进行相关的构效关系探讨,我们发现:取代基R的不同,各目标化合物之间肿瘤抑制活性差异也较大。R为大基团取代时,其活性明显优于小基团取代;当取代基R母核相同,其上的取代基对肿瘤细胞的增殖抑制作用也有较大差别,间位取代基的增殖抑制活性高于邻对位取代,且吸电子基取代的化合物肿瘤抑制作用强于供电子基取代的化合物。

摘要译文

关键词：

GSK-3β; 抗肿瘤; 小分子抑制剂; 计算机辅助设计; 分子对接; 3,5-二氨基-N-取代苯甲酰胺化合物

学位年度：

2018

学位类型：

硕士

学科专业：

药物分析学

导师：

张梅师健友

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]