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基于1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物的合成及其抗癌活性研究认领

作者：

刘晓佳

学位授予单位：

天津理工大学

摘要：

癌症的预防与治疗已成为我国急需解决的公共健康问题。目前市场上的抗癌药物种类繁多,但传统的抗癌药物往往毒副作用明显、生物利用率低且有耐药性。肿瘤细胞中新靶点的发现以及靶向药物的应用,为设计开发新型抗肿瘤药物开拓了更广阔的领域。杂环化合物1,2,4-三唑和1,3,4-噻二唑被应用于多个领域,特别是在医药领域,已经引起了广泛关注。因此,以1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类稠环化合物为结构单元设计的抗癌药物,具有潜在的应用前景。硫氧还蛋白（thioredoxin,Trx）被发现在多种肿瘤细胞中高度表达,是抗癌药物设计的新靶点。目前国际上尚无以Trx为靶点的抗癌药物上市,因此,基于这种策略的分子构建对于发现新型抗肿瘤药物具有重要意义。二硫醚类化合物由于具有靶向抑制硫氧还蛋白的特性,也成为设计抗癌药物的研究重点。本文设计合成了23个未见文献报道的基于1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物,并利用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱对其结构进行了表征。在抗癌活性测试的实验中,采用了CCK-8法,以5-氟尿嘧啶（5-FU）以及1-甲基丙基-2-咪唑二硫醚（PX-12）为阳性对照药,测定了所有化合物对A549（肺癌细胞）、Hela（宫颈癌细胞）和SMMC-7721（肝癌细胞）的抗增殖活性以及对正常细胞L929（小鼠成纤维细胞）的细胞毒性。结果显示,对于A549细胞,化合物8b、8l、8n和8p显示了有效的抗增殖作用,IC50值分别为3.84、2.67、3.08和3.14μmol/L,且其活性优于阳性对照药PX-12和5-FU;对于Hela细胞,化合物8d、8l、8n、8s和8v显示了很好的增殖抑制效果,IC50值分别为2.23、2.84、3.34、3.41和3.42μmol/L,且其活性优于阳性对照药PX-12和5-FU;对于SMMC-7721细胞,化合物8a、8d、8g、8l和8w的IC50值分别为1.64、1.74、2.29、1.61和2.11μmol/L,表现了显著的抗增殖效果,且其活性优于对照药PX-12和5-FU;对于L929细胞,所有化合物均表现了低于5-FU的细胞毒性。综上所述,所合成的23个目标化合物对A549、Hela以及SMMC-7721均表现了有效的抗增殖活性,同时与阳性对照药5-FU相比,所有化合物对正常细胞L929表现了较低的细胞毒性。上述结果为研究其抗癌机制以及其它更广谱的生物活性奠定基础。

摘要译文

关键词：

二硫醚; 抗癌活性; 硫氧还蛋白系统

学位年度：

2018

学位类型：

硕士

学科专业：

工程硕士（专业学位）

导师：

陈宝泉

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.7666/d.D01415453