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新型白色念珠菌Ⅱ型FBA抑制剂的设计合成及其构效关系分析认领

作者：

刘艳

学位授予单位：

华中师范大学

摘要：

白色念珠菌(Candida albicans)己成为了目前真菌感染中的主要致病菌。而随着唑类药物的广泛使用,菌株对唑类药物的抗药性越来越严重。这一现状就要求我们从根本上改变抗真菌药物的设计思路和方法。Ⅱ型果糖-1,6-二磷酸醛缩酶(FBA-Ⅱ)是糖质新生代谢途径中的一个关键调控酶。由于其只存在于藻类和菌类等低等生物中,在人和高等动物体内并不存在。因此,以FBA-Ⅱ为靶标的抑制剂不会对人和高等动物产生直接的影响。FBA-Ⅱ被作为潜在的“绿色”新靶标而倍受关注。近年的研究表明,白色念珠菌FBA-Ⅱ(Ca-FBA-Ⅱ)可以作为新型抗菌药物作用的潜在新靶标。本文以N-色酮苯甲酰腙类化合物为基础,对其进行合理设计并合成了三类抑制剂先导化合物,分别为N-(色酮噻二唑)苯甲酰胺类化合物、N-苯基-N-芳甲酰基硫脲类化合物、N苯基酰氨基-N'-苯甲酰基硫脲类化合物。本文共合成了70个目标产物,其中尚未报导的有40个。通过对合成路线的不断摸索,最终得到了能有效地简化实验步骤、提高实验产率的合成途径。此外,本文对所得的所有目标产物均进行了氢核磁共振谱、碳核磁共振谱以及质谱的结构表征。通过对这三类所合成化合物进行了酶体抑制活性测试,发现了一些抑制活性较高的新型Ca-FBA-Ⅱ抑制剂先导化合物。如Ly-2的IC50为5.8 μM、L66的IC50为5.3 μM。并通过选取代表性的化合物进行分子对接研究,详细分析了这三类化合物与Ca-FBA-Ⅱ的结合模式,并系统深入地了解小分子与Ca-FBA-Ⅱ的作用机制,这为进一步的修饰改提供了新的思路。此外,对所得到的目标产物中的部分化合物进行了抑菌活性测试,具体的测试结果还在进行中。

摘要译文

关键词：

果糖-1,6-二磷酸醛缩酶; 白色念珠菌; 分子对接; 有机合成

学位年度：

2016

学位类型：

硕士

学科专业：

物理化学

导师：

任彦亮

中图分类号：

TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]