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肿瘤靶向药物蟾蜍毒素衍生物设计与合成认领

作者：

从晓明

学位授予单位：

华东师范大学

摘要：

分子靶向治疗是近些年科研工作者研究的治疗癌症的重要手段,它是针对已经明确的致癌位点设计治疗药物,定向的杀死肿瘤细胞且对正常细胞无伤害的治疗方法。其中抗体药物偶联物(ADCs)是一类重要的分子靶向药物,它是将高效细胞毒素通过接头与抗体连接在一起,充分利用前者的活性高,后者的靶向性和选择性强的优点。BF211是一种强心苷类化合物,最初用来治疗充血性心力衰竭、心律失常等心脏疾病。后来发现在低于治疗心脏疾病所需的血药浓度时,具有抗肿瘤的作用。但是BF211对正常细胞或组织毒性太大,限制了其应用。在ADCs的研究中化学连接头起着决定性影响,一方面其要完成“导弹载体”任务,能有效的载入/释放细胞毒素,还要有生物兼容性,不影响“导弹定位系统”----靶向基团的靶向性。本论文的主要内容是探索合适的化学接头,使BF211与接头连接后,细胞毒性降低但又能有效释放出BF211分子,为BF211这类剧毒性细胞毒素开发为抗体偶联药物(ADCs)的可行性提供实验基础。论文第一章介绍了分子靶向药物和抗体药物偶联物的背景及其发展前景,并对细胞毒素BF211和靶向肽C-A54进行接了介绍,并根据已有的文献报道提出了自己的研究基础和设计思路。论文第二章以GFLG四肽接头为基础合成了化合物MC-GFLG-BF211和MC-GFLG-PABC-BF211,这两个化合物的生物活性较差,未达预期要求。论文第三章以Val-Cit二肽接头为基础合成了化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211和MC-Val-Cit-BF211,并测试其活性,发现MC-Val-Cit-PABC-BF211活性较好,初步符合我们进一步连接抗体或靶向基团的要求。然后我们选择了具有特异性靶向肝癌组织的十三肽C-A54与MC-Val-Cit-PABC-BF211连接,合成了化合物A54-C-MC-Val-Cit-PABC-BF211,发现其生物活性相对于MC-Val-Cit-PABC-BF211有了较大提高,能有效释放出BF211分子,所以Val-Cit- PABC能较好的应用到抗体药物偶联物的设计合成中,为以后这类抗体药物偶联物的研究提供了有力依据。后续工作需要对靶向肽靶向性进行进一步的验证。

摘要译文

关键词：

分子靶向药物; 肝癌; 化学接头; 细胞毒素; 靶向肽

学位年度：

2016

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

刘顺英

中图分类号：

R914.5[有机合成药物化学];R91[药物基础科学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]