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含有1，4-苯并二噁烷的水杨醛酰腙类化合物作为EGFR抑制剂的合成与抗癌活性评价认领

被引量： 1

作者：

杨汶

学位授予单位：

南京大学

摘要：

随着生活压力的增大和生活环境的恶化,癌症的发病率逐年攀升。1991年到2000年间,每年全球癌症发病率平均增长22%。癌症严重影响人们的生活质量和家庭幸福,成为全球最大的公共卫生问题。到2020年,癌症每年新发病人数将达到1500万。它将超越心、脑血管疾病,成为新世纪人类第一大杀手。癌症的种类有很多,其中在男性患者人群中,肺癌、胃癌、前列腺癌及结直肠癌发病率最高,而女性患者中患者多为乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌。我国目前癌症高发顺序是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。随着科学技术的发展,现在对癌症治疗的方法很多。常用的外科手术和传统的放化疗法在预后上有了较大提高。但是,现有手段仍然存在诸如摘除不彻底、放化疗副作用大或者不敏感,从而疗效不佳。有时还需要服用抗癌药物加以辅助治疗以及定期复查。所以,不断开发出靶点特异性的新型肿瘤药物就具备了重要的实际意义。与癌症发生发展的相关靶点众多。其中关于表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor),即EGFR,作为一类酪氨酸激酶受体。它通过调控肿瘤的增殖状况,从而与肿瘤发生发展有着直接关系。部分已上市的抗癌药物,如厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)通常都是通过抑制EGFR的酪氨酸激酶受体活性,从而阻碍EGFR向其下游蛋白传递信号,以此抑制肿瘤细胞增殖并达到治疗癌症的目的。酰腙类化合物是由酰肼和醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物,有很好的活性亚结构基团-C(O)NH-N=CH-,氧原子与氮原子可以参与生物体中氢键的形成,增加受体之间的亲和性。介于酰腙类化合物在生物的环境下表现出良好的生物活性、较强的配位能力和多样的配位方式,使得其在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来,研究人员发现,酰腙类化合物具有抗菌、消炎、抗癌和除草等多种生物活性,某些含有酰腙结构的化合物还具有对肿瘤细胞增殖抑制活性。然而,现阶段关于酰腙类化合物在抗癌方面的课题研究基本上停留在体外细胞水平,而至于其具体作用的生物靶点尚无报道。Geftinb、Erlotinib和Lapatinib等EGFR靶点特异性抑制剂属于4-苯胺喹唑啉类化合物。有文献报道称,在水杨酰胺结构内部,羟基-OH与羰基C=O中的O之间可以通过形成H键来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。其同样表现出对EGFR的抑制活性。与此同时,4-氨基-6-肟-嘧啶和4-氨基-6-酰腙-嘧啶结构也可以使其内部的HN2通过与酰腙结构中CH=NH中的N形成H键,来模拟喹唑啉中的嘧啶环结构。水杨醛(2-羟基苯甲醛)是一种香料,广泛应用于药物合成中；众多文献报道表明其具有抗癌活性。另外,1,4-苯并二噁烷一种二元杂环的,并且广泛分布在自然界中的化合结构。文献报道称具备该结构的化合物在抗癌、精神疾病等方面拥有较好的生物活性。因此,可以推测出：水杨醛酰腙结构或者1,4-苯并二嗯烷结构应该也可以通过作用于癌症靶点EGFR,从而抑制肿瘤细胞的增殖。基于此,为了得到具有更好的EGFR抑制活性的化合物,经过进一步的文献调研,借助于计算机模拟药物设计,设计合成了一系列水杨醛酰腙类衍生物,并且测试了它们的抗肿瘤细胞增殖活性和EGFR抑制活性。体外抗细胞增殖实验我们选择了两株肿瘤细胞系(人肺腺癌细胞系A549和人乳腺癌细胞系MCF-7)。实验结果表明,大部分化合物在体外细胞水平都有较强的抗肿瘤细胞增殖活性。其中化合物D4的活性最强,对A549和MCF-7测试细胞系的半数细胞生长抑制药物浓度GI50值分别为0.11 μM和0.12μM。EGFR抑制活性实验显示化合物D4的IC50值为0.04 μM。以此同时,实验结果显示EGFR抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性具有一定的相关性,说明该系列化合物的抗肿瘤细胞活性是通过抑制EGFR而产生的。以DD4为代表的酰腙类化合物有望成为以EGFR为靶点的新型抗癌药物先导化合物。

摘要译文

关键词：

抗癌; 表皮细胞生长因子受体(EGFR); EGFR抑制剂; 分子模拟; 3D-QSAR; 酰腙; 水杨醛; 1,4-苯并二噁烷

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

制药工程（专业学位）

导师：

朱海亮

中图分类号：

R914[药物化学];TQ460.1[基础理论]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];081702[化学工艺]