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细菌群体感应抑制剂的设计、合成及活性评价认领

被引量： 2

作者：

孙琦

学位授予单位：

吉林大学

摘要：

菌群生长过程中细菌能不断产生化学信号分子并分泌到周围环境中，当信号分子的数量达到一定阈值时，可调控菌体相关基因的表达如生物被膜的形成、生物发光等，以适应环境的变化，这种现象被称为细菌群体感应（quorumsensing,QS）。目前已经在包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌等致病菌在内的50多种细菌中发现了群体感应现象，通过抑制细菌的群体感应系统，可以阻断不良基因的表达。细菌群体感应抑制剂通过阻断病原菌有害基因的表达,从而使其失去致病能力，并不干扰细菌的正常生理活动，因此被视为抗菌药物发展的新方向。本文拟合成新型细菌群体感应抑制剂，用于治疗耐药性的革兰氏阴性菌所致疾病。群体感应抑制剂研究中最具成效的是N-酰基高丝氨酸内酯(N-Acyl homoserinelactones, AHLs)信号分子介导的抑制剂，即AHLs类似物。因此，本文拟对AHLs信号分子的群体感应系统设计QS系统抑制剂。本文采用具有细菌群体感应调控系统的紫色色杆菌作为模型菌，用以研究细菌群体感应抑制剂。通过对已报道抑制剂的构效关系进行分析，设计了一系列N-磺酰基高丝氨酸内酯类化合物。首先，本文保留S型高丝氨酸内酯母核不变，在母核与酰胺基之间引入可提高疏水性、生物活性广泛的苯磺酰基，同时在苯磺酰基侧链上连接五元、六元芳香族杂环及苯乙基，以探究其对群体感应抑制活性的影响。按照这种设计思路，从简单易得的原料出发，经多步反应，共合成33个目标化合物，所合成的化合物结构均经MS、1H-NMR确证。利用目标化合物在紫色色杆菌CV026中对紫色杆菌素的抑制作用来评价其生物活性，其中16个化合物具有抑制作用,化合物7-9的抑制活性最好。初步的构效关系研究表明，1）化合物的N-磺酰基高丝氨酸内酯侧链尾端连接五元芳香族杂环时活性好于连接苯乙基。2）五元芳香族杂环上连吸电子基的化合物活性优于连接供电子基。3）连接噻唑基团时3位为吸电子基的化合物活性最好，5位次之。抑制活性最好的化合物7-9有进一步的研究价值。

摘要译文

关键词：

细菌群体感应抑制剂; 高丝氨酸内酯; 设计; 合成; 活性评价

学位年度：

2014

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

杨晓虹

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]