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噁/噻二唑氟喹诺酮酰腙硫醚衍生物的合成及抗肿瘤活性研究认领

作者：

银俊

学位授予单位：

河南大学

摘要：

近年来，肿瘤特别是恶性肿瘤已经成为人类健康的头号杀手，肿瘤严重影响着人类生命和生活质量。目前市场上虽然说有很多抗肿瘤药物，这些药物作用主要针对细胞分裂，在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害，因此，研究与开发新型结构的高效低毒抗肿瘤药物显得尤为重要。喹诺酮是以1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为骨架，具有广谱抗菌活性的全合成药物，因其抗菌作用靶点-拓扑异构酶与哺乳动物体内相应的酶具有功能和序列相似性，可转化其抗菌活性为抗肿瘤活性，故开发喹诺酮类抗肿瘤药物成为当今研究热点之一。目前，人们对喹诺酮类化合物的结构修饰的重点集中在喹啉环N-1位和C-7位,对其它位置的结构修饰较少。近期的研究表明，C-3羧基并非是喹诺酮抗肿瘤活性的必须的基团，可被其等排体取代，为寻找从抗菌喹诺酮到抗肿瘤喹诺酮的转化提供有效的结构修饰的途径和方法。 1.目标化合物的设计与合成目标化合物合成工作主要由以下三部分组成：①以左∕氧氟沙星为起始原料，直接肼解得到喹诺酮C-3甲酰肼合成。②以芳香甲酸为起始原料，经酯化、肼解，与CS2亲核成盐，然后分别在碱性和酸性条件下合环得到相应巯基噁二唑和噻二唑③将中间体喹诺酮C-3甲酰肼、芳香巯基杂环和氯乙醛三者采取“一锅煮法”在室温下搅拌即得最终目标产物。20个新合成目标化合物结构经ESI-MS、1H-NMR和IR光谱得到确认，均为首次报道。 2.体外抗肿瘤活性评价采用MTT实验方法评价目标化合物对人肝癌细胞SMMC-7721细胞体外生长抑制活性。体外抗肿瘤细胞活性结果表明：在10μmol·L-1浓度下所合成化合物，体外对人肝癌SMMC-7721细胞抑制率多数超过对照品（氧氟沙星，左氧氟沙星），其中YA5,YB5,YB6,YB8四个化合物抑制率分别达到58.48%,66.75%,51.48%,65.80%,其IC50分别为9.4μmol·L-1，8.6μmol·L-1，8.7μmol·L-1，9.4μmol·L-1，表现出潜在的抗肿瘤活性。 3.结果与结论设计合成20个新结构的化合物衍生物体外抗肿瘤活性筛选表明，部分化合物具有良好的抗肿瘤活性，具有进一步深入研究价值。

摘要译文

关键词：

喹诺酮; 芳香杂环; 氯乙醛; 合成; 抗肿瘤活性

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

胡国强

中图分类号：

R914[药物化学];R96[药理学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学];100109[医学药理学];100706[药理学]

D O I：

10.7666/d.D371506