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Tacrolimus对糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞Toll样受体2与4表达的影响认领

作者：

陈姗姗

学位授予单位：

安徽医科大学

摘要：

背景与目的糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管的严重并发症之一，目前已逐渐成为导致终末期肾病的主要原因。DN的发病机制至今并不十分清楚，近年来炎症学说倍受关注，并认为由巨噬细胞所介导的炎症反应是导致DN持续发展的关键因素。然而处于静息或非活化状态的巨噬细胞并无损伤作用，只有被激活的巨噬细胞才能有效发挥其炎症效应。Toll样受体家族（TLRs）正是参与免疫炎症反应的一个关键因素，且认为是介导免疫和炎症反应的主体。Tacrolimus（FK506）作为一种新型的免疫抑制剂，临床主要用于器官移植、风湿免疫性疾病和难治性肾病等。我们先前的研究表明Tacrolimus可通过抑制钙神经蛋白（Calcineurin，CaN）及骨桥蛋白（0stepontin，OPN）等途径对糖尿病肾脏产生保护作用；进一步研究后发现Tacrolimus可抑制糖尿病肾脏巨噬细胞的激活，但具体机制不明。本研究将以巨噬细胞作为治疗靶点来探讨Tacrolimus对糖尿病肾脏内巨噬细胞Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2和TLR4表达的调节作用。方法采用链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导大鼠糖尿病模型，随机分为对照组（C）、模型组（Diabetes mellitus,DM）、Tacrolimus0.5mg·kg-1d-1给药组及Tacrolimus1.0mg·kg-1d-1给药组。Tacrolimus按0.5,1.0mg·kg-1d-1灌胃，正常组和模型组每日给予等量溶剂。4周后检测大鼠一般指标，包括血糖、体重、相对肾重（肾重/体重）(Relative weight of kidney，RKW)、尿白蛋白排泄率（Urinary albuminexcretion rate，UAER）等变化，并应用免疫组化单染及双染技术检测各组大鼠肾组织巨噬细胞浸润（单核/巨噬细胞表面特异性标志抗原ED-1+细胞），TLR2,TLR4,核转录因子-κB（NF-κB-p-p65）表达情况。结果1.各组大鼠生化指标变化与对照组相比，模型组大鼠表现为血糖升高、体重下降、相对肾重增加，Tacrolimus各给药组没有防止大鼠血糖升高及体重下降。Tacrolimus0.5mg·kg-1d-1给药组大鼠相对肾重较模型组有所下降，但未达统计学意义，Tacrolimus1.0mg·kg-1d-1给药组大鼠相对肾重则明显低于模型组（P<0.05）。模型组大鼠UAER明显高于对照组（P<0.01），Tacrolimus给药4周组大鼠UAER水平明显低于模型组（P<0.05，0.01）。2.各组大鼠肾组织巨噬细胞浸润与NF-κB-p-p65表达情况，肾脏巨噬细胞TLR2,TLR4表达情况模型组大鼠肾组织浸润巨噬细胞数、NF-κB-p-p65+及TLR2+,TLR4+的巨噬细胞数明显高于对照组（P<0.01）。Tacrolimus0.5与1.0mg·kg-1d-1给药组大鼠肾组织浸润巨噬细胞数与模型组比较无明显差异，而NF-κB-p-p65+细胞数及TLR2+,TLR4+的巨噬细胞数则明显低于模型组（P<0.05）。结论糖尿病大鼠肾脏巨噬细胞TLR2和TLR4的过度表达与巨噬细胞的活化及由此引发的炎症反应有关，Tacrolimus可通过直接或间接作用下调肾脏巨噬细胞TLR2与TLR4表达，从而抑制与TLR-NF-κB信号转导及调控途径有关的炎症反应。

摘要译文

关键词：

糖尿病肾病; 巨噬细胞; Tacrolimus Toll样受体; NF-κB

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

内科学

导师：

吴永贵

中图分类号：

R587.2[糖尿病性昏迷及其他并发症⑨]

学科分类号：

100201[内科学]

D O I：

10.7666/d.D387078