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基于分子动力学模拟研究温度及Cu2+对Aβ42蛋白异常聚集的影响认领

被引量： 3

作者：

付静

学位授予单位：

山东师范大学

摘要：

经过大量的实验及理论研究，认为相关固有无序蛋白的聚集是导致神经退行性疾病（如阿尔兹海默症、帕金森病等）的重要原因。但是到目前为止，还不能全面系统的认识其相应固有无序蛋白发生异常聚集的具体过程及机制。为了能够在微观层次观察固有无序蛋白的聚集，分子动力学模拟是一种重要的方法。当前分子动力学模拟已经被广泛应用于许多领域，尤其是在研究生物大分子方面。所以利用分子动力学模拟研究蛋白质，从原子分子层面得到其微观信息（如聚集，折叠，与其他蛋白质、核酸的相互作用等），是当今国内外研究的一个重要领域。分子动力学模拟是实验的有效补充，与实验研究相辅相成、相互促进。本论文利用分子动力学模拟的方法，研究了温度变化、Cu2+对固有无序蛋白-Aβ42蛋白构象的变化、结构的稳定性以及对其异常聚集的影响。本工作主要分如下四个方面：（1）背景知识介绍：概述了Aβ42蛋白。通过对Aβ蛋白及Aβ蛋白与阿尔兹海默症的关系，分析了影响Aβ蛋白特别是Aβ42蛋白聚集的外界因素，重点介绍了Cu2+对Aβ42蛋白构象的变化及聚集的影响。（2）相关理论知识介绍：分子动力学。首先简要介绍了分子动力学模拟方法，分子力场。然后比较了求解牛顿第二定律的几种积分算法。最后介绍了GROMACS软件和GROMOS分子力场。（3）研究了不同温度（300k、340k、380k）对Aβ42蛋白异常聚集的影响。在三种温度下对Aβ42蛋白分别进行分子动力学模拟。并分别计算了三种温度下Aβ42蛋白二级结构形成情况及残基主链二面角分布；三级结构的变化及稳定性；并对模拟结果进行构象聚类分析。结果发现在高温（380K）时，Aβ42蛋白二级结构有从α-helix向β-sheet转换的趋势，加速了蛋白质中β-sheet结构的形成。由于β-sheet是Aβ42蛋白聚集的基础，所以认为高温促进了Aβ42蛋白的聚集，进而可形成不溶性纤维。（4）研究了Cu2+对Aβ42蛋白异常聚集的影响。对Aβ42蛋白单体和Cu2+-Aβ42复合体分别进行了分子动力学模拟。分别计算Aβ42蛋白单体和Cu2+-Aβ42复合体的二级结构形成情况及残基主链二面角分布；对模拟后的结果进行构象聚类分析；分析Cu2+与Aβ42蛋白结合后构象异质性的变化；最后分析了单体及复合体的自由能情况。结果发现Cu2+与Aβ42蛋白结合后，降低了其构象的自由能，且Aβ42蛋白二级结构中helix减少，β-sheet显著增多，使其更倾向于形成β-sheet结构，促进其聚集。本论文主要内容分五章。第一章为绪论，主要介绍了Cu2+影响Aβ42蛋白结构变化及聚集的研究进展，包括Aβ蛋白与阿尔兹海默病，Aβ蛋白的分子结构和在AD中的作用，影响Aβ42蛋白聚集的外界因素。第二章主要介绍分子动力学模拟的基础理论，内容包括分子动力学模拟，分子力场，计算机模拟原理，GROMACS软件及分子动力学模拟的应用和发展。第三章为温度对Aβ42蛋白异常聚集的影响。首先介绍了体系的模拟方法，然后从蛋白质的结构稳定性、二级结构形成情况、三级结构的变化情况几个方面分析了温度变化对Aβ42蛋白异常聚集的影响。第四章介绍了Cu2+对Aβ42蛋白异常聚集的影响。先是介绍了体系的模拟方法，然后从蛋白质的二级结构、主链二面角分布、自由能、构象异质性、构象聚类等几个方面的特征，分析Cu2+对Aβ42蛋白异常聚集的影响。第五章为结语，总结了本工作的主要结论、创新点及存在的问题。

摘要译文

关键词：

分子动力学模拟; Aβ42蛋白; 阿尔兹海默症; Cu2+-Aβ42; 温度

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

原子与分子物理

导师：

王传奎

中图分类号：

Q513[结合蛋白质⑨]

学科分类号：

070306[化学生物学];071005[生物化学与分子生物学];100107[医学生物化学与分子生物学]