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细菌群体感应抑制剂的设计、合成与生物评价认领

被引量： 6

作者：

于颖颖

学位授予单位：

吉林大学

摘要：

细菌在生长繁殖的过程中，能产生一些信号小分子作为信息交流的特殊语言并不断向周围的环境中释放，当信号分子的浓度达到一定的阈值时，菌体中相关基因的表达就会被启动，以适应环境的变化，这种调控作用即称为细菌的群体感应(quorom sensing, QS)。当细菌的群体密度不断上升，分泌的信号分子达到一定浓度时，它们就会进入细胞内与相应的受体蛋白结合，形成受体蛋白信号分子聚合物，并与染色体上某个特定的DNA序列相结合，导致控制信号分子合成的靶基因表达，从而产生生物学特性，同时也会导致更多的信号分子的产生。细菌通过群体感应能够在群体范围内调控一些基因的表达，例如抗生素的产生、色素的产生、生物发光、生物被膜的形成、Ti质粒的接合转移、毒性基因的表达、细菌的群游和固氮基因的调控等。20世纪70年代末，科学家发现通过天然或合成的群体感应调节剂可以干扰群体感应系统的信号传导来诱导或抑制某些不良基因的表达。群体感应抑制剂不干扰细菌体内细胞的正常生理功能，因此被视为抗菌药物发展的新方向。本文的目的就在于合成新型的群体感应抑制剂，用于革兰氏阴性菌特别是具有耐药性的革兰氏阴性菌所致疾病的治疗。细菌群体感应抑制剂中备受关注并且研究最有成效的是针对革兰氏阴性菌的N-酰基高丝氨酸内酯(N-Acylhomoserine lactones, AHLs)信号分子介导的QS系统抑制剂，即AHL类似物。因此，本文的目标是针对AHL类信号分子的QS系统设计的群体感应抑制剂。紫色色杆菌的QS系统能利用自诱导剂AHL作为信号分子产生紫色杆菌素，因此，紫色色杆菌CV026作为细菌模型被广泛应用到QS系统抑制剂的研究中。许多N-高丝氨酸内酯类衍生物被作为QS系统抑制剂合成，其中C10-HSL和CL是抑制紫色杆菌素产生的最有效的QS化合物。AHL类似物有亲水性的内酯环和疏水性的烷基或芳基侧链，故AHL是一类有水溶性、且能穿过细胞膜的物质。有报道高丝氨酸内酯环和酰基尾链对抑制剂活性很重要，酰基链超过8个碳原子时，该化合物将具有抑制活性。通过查阅文献，本文设计了两种结构类型的化合物。首先，为了改善活性，我们保留高丝氨酸内酯母核，在母核与酰胺基团之间引入可以提高疏水性和碳链长度的苯磺酰基，而且其具有广泛的生物活性及抗QS系统的作用。同时为了探究苯磺酰基引入后烷基和芳基链的长度及取代基对QS系统抑制活性的影响，设计并合成了一系列N-磺酰基高丝氨酸内酯衍生物7a-7k。再者，以3-氨基-2-恶唑烷酮替代高丝氨酸内酯母核，同时探究烷基链的长度对QS系统抑制活性的影响，设计并合成了一系列3-氨基-2-恶唑烷酮衍生物13a-13e。按照这两种设计思路，从简单易得的原料出发，采用9条合成路线，通过多步反应，共合成16个目标化合物：根据第一种设计思路合成高丝氨酸内酯类化合物11个；根据第二种设计思路合成3-氨基-2-恶唑烷酮类化合物5个。并对它们在紫色色杆菌中对QS系统产生紫色杆菌素的抑制活性进行了评价，其中8个目标化合物具有抑制作用。构效关系分析表明，1）具有芳香侧链的高丝氨酸内酯类化合物比脂肪侧链的具有更好的抑制活性，且连接脂肪侧链的碳原子个数超过9时，抑制活性显著降低。2）高丝氨酸内酯类化合物的芳香侧链邻位具有吸电子基时，化合物的抑制活性明显高于间位和对位。3）3-氨基-2-恶唑烷酮类化合物的侧链碳原子个数为10时具有抑制活性。其中，化合物7d抑制紫色色杆菌产生紫色杆菌素的活性最高，为今后进一步的结构优化，发现活性更高的QS系统抑制剂提供参考依据。

摘要译文

关键词：

高丝氨酸内酯; 3-氨基-2-恶唑烷酮; 群体感应抑制剂; 设计; 合成

学位年度：

2013

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

杨晓虹

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]