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4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的制备和质量控制的初步研究认领

作者：

邓倩

学位授予单位：

安徽医科大学

摘要：

维甲酸类化合物目前已经广泛应用于皮肤病和癌症的临床治疗,但其耐药性的产生和其毒副作用的存在严重限制了它的应用。4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2- trifluoromethyl - phenyl retinate, ATPR）是以全反式维甲酸（ all-trans retinoic acid, ATRA）和三氟甲苯衍生物为原料,采用DCC-DMAP法由本课题组自行合成的具有肿瘤诱导分化作用的全新的维甲酸衍生物。药理研究表明,ATPR能诱导NB4细胞分化,抑制K562细胞增殖,且作用机制明确。目的:制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（4-amino-2- trifluoromethyl - phenyl retinate, ATPR ）,并对其结构进行确证。随后,对制备的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）原料药质量控制进行初步研究。方法: 1以全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）作为母核,采用DCC-DMAP法,在极性端基部位引入三氟甲苯衍生物,制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）粗品。用70%的乙醇对粗品进行重结晶,得精制品。 2通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱、质谱等波谱解析技术并辅以元素分析、热分析对ATPR进行结构确证。 3随后,采用HPLC法对ATPR原料药的含量和有关物质进行了研究。选用大连伊利特Hypersil ODS 2柱（250 mm×4.6 mm, 5μm）色谱柱,甲醇-水（92:8）为流动相,检测波长为367nm。结果: 1、4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的制备产率从28.6%提高至56.71%。ATPR原料药粗品用70%乙醇精制后,得到含量为99.71%（HPLC法,面积归一法测定）的原料药精制品。 2、通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振光谱、质谱等波谱解析技术并辅以元素分析、热分析对制备的4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）进行了结构确证。 3、采用HPLC法对4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯原料药的含量和有关物质进行研究,结果显示主峰能与相邻杂质峰较好地分离,在0.5～20μg·mL-1浓度范围内,线性关系良好（r =0.9999, n=6）。多批原料药的含量测定在98%102%之间,有关物质的总量均小于1%。结论:本法制备4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯合成路线较短,产物收率较高,产品纯度较好,为以后的工业生产奠定了坚实的基础。采用高效液相色谱法建立4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯（ATPR）原料药质量控制的方法简便、准确、专属性好,可以用于ATPR原料药的含量及有关物质的测定。

摘要译文

关键词：

4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯(ATPR); 癌症; 制备; 结构确认; 高效液相色谱法; 含量测定; 有关物质

学位年度：

2011

学位类型：

硕士

学科专业：

药理学

导师：

陈飞虎

中图分类号：

TQ463[有机化合物药物的生产]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]