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线型二倍半萜Variabilin类似物的合成认领

作者：

李士敏

学位授予单位：

广州医学院

摘要：

背景:天然二倍半萜类化合物是一类重要的萜类化合物。这类化合物在生源上是由焦磷酸香叶基金合欢酯(geranylfarnesyl pyrophosphate,GFPP)合成的,多为结构复杂的非线型(多环型)化合物。线型二倍半萜作为二倍半萜类化合物的一个类别,与多环型二倍半萜相比数量较少,其结构多为链状。迄今为止,从天然界发现的线型二倍半萜类化合物达200余个,其中大部分来源于海绵。作为海绵的一种次生代谢产物,研究表明该类化合物中很多都具有较好的抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤及抑制生物酶等活性。天然产物variabilin是从海洋海绵Ircinia variabilis中分离出的一种线型二倍半萜类化合物。Variabilin结构中含有一个呋喃环末端和一个特窗酸末端,中间被三个异戊烯基首尾相连接。目前已发现了60余个variabilin的异构体和衍生物。除variabilin外,还包括variabilin的双键异构体、其衍生物、降解产物及盐类。由于该类化合物基本结构中均包含由三个异戊烯单位构成的链烯、五元杂环及特窗酸结构单元或为其降解产物,因此将该类化合物统称为variabilins。Variabilin具有广泛而显著的生物活性,如抗肿瘤,抗炎,抗菌,抗病毒,抑制生物酶活性等。研究表明,variabilin对肿瘤细胞不仅有细胞毒性,而且能够通过激活肿瘤细胞内的缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1 ,HIF-1)抑制肿瘤细胞增殖。此外,variabilin对组织炎症具有双重免疫抑制作用。Variabilin类化合物目前仍主要来源于海绵。然而由于该类化合物在海绵中含量甚低,且从海绵中提取分离操作复杂,成本较高,加上variabilin结构不稳定,易氧化降解,这在很大程度上限制了对该类化合物的系统研究和开发。鉴于国内外在该领域的研究状况,本论文以最具代表性的variabilin为目标分子,建立有效、简洁的全合成方法,深入研究全合成中的关键反应,优化反应条件,基本合成目标分子。本论文建立的合成方法可扩展成为该类化合物的通用合成方法,并对Variabilins及其类似物的合成提供方法学依据。同时,也为海洋线型二倍半萜类活性成分的追踪、全合成、结构修饰和构效关系研究奠定基础。研究内容: 1.本文综述了海绵中线型二倍半萜类天然产物的研究进展,详细的介绍了线型二倍半萜类化合物的结构特征、分类,构效关系和合成研究等研究状况以及对该类天然产物未来的研究展望。 2.本文对线型二倍半萜产物Variabilin类的合成方法进行来研究。主要分以下两个部分:(1)链烯的合成研究。本文设计了两条链烯合成路线。起初我们按照路线一的设计,但在合成化合物7的过程中除了仅有的一次成功外再也没有重复出结果。最终按照路线二的设计,以香叶醇为原料,经羟基保护,经烯丙位Sharpless氧化,还原等反应以66%的产率得到重要的中间体产物4((2E,6E)-2,6-二甲基-8-苯亚磺酸基-2,6-辛二烯-1-醇)。化合物4经过卤代,与丙二酸二乙酯亲电加成后,经进一步水解,脱羧,还原得中间产物21((4E,8E)-4,8-二甲基-10-苯亚磺酸基-4,8-癸二烯-1-醇)。化合物21结构中羟基经卤代后,在LDA作用下与丙酸乙酯发生亲电加成反应,产物经还原后成功的得到链烯9((6E,10E)-2,6,10-三甲基-12-苯亚磺酸基-6,10-二烯-1醇)。(2)Variabilin的合成研究。本文根据链烯与五元杂环和特窗酸单元不同的先后连接顺序设计了两条合成路线。路线设计二相对路线设计一简洁,实验过程中按照路线二的设计,链烯首先与特窗酸单元连接,然后通过Biellmann-Ducep偶联反应连接呋喃环。本文以链烯9为原料,经伯醇氧化反应,Knoevenagel反应,Biellmann-Ducep偶联反应等六步反应得到variabilin衍生物26,总产率36.5%。本论文以香叶醇为原料,经十六步反应得到variabilin的衍生物26。全部化合物结构经ESI-MS、1H-NMR初步鉴定,部分化合物结构还需13C-NMR进一步确认。结论与展望: 本文以海洋线型二倍半萜中最具代表性的variabilin为目标分子进行全合成研究。实验结果得到了variabilin化合物的类似物26。化合物26经脱砜基等还原反应即可得到variabilin。我们根据该类化合物的结构特点设计并建立了简洁、有效的合成方法,在此基础上可将该合成方法应用于variabilin类似物的合成,开发为合成该系列二倍半萜的通用合成方法,有效解决variabilin类化合物研究中的样品来源问题。同时,通过variabilin及其衍生物和类似物的合成,全面、系统的研究该类化合物的活性及其作用机制,深入研究其构效关系,为进一步研究开发结构更简单、更稳定,活性更高,毒副作用更小的创新药物奠定基础。

摘要译文

关键词：

香叶醇; 链烯; 线型二倍半萜; Variabilin; 合成

学位年度：

2010

学位类型：

硕士

学科专业：

药理学

导师：

季红

中图分类号：

R284[中药化学]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100804[中药化学]

D O I：

10.7666/d.d124498