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舍吲哚合成工艺与质量标准研究认领

作者：

陈水库

学位授予单位：

郑州大学

摘要：

舍吲哚(sertindole),化学名1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基[乙基]-2-咪唑啉酮,英文名为1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-Imidazoli-dinone,由丹麦Lundbeck(隆德贝克)公司研发,1996年在欧盟国家上市。舍吲哚为5-HT2A与5-HT2C,D2与α1受体拮抗剂,该药物可选择性的抑制多巴胺能神经,特异性的作用于中脑皮层的多巴胺神经元,对阴性和阴性的精神分裂症有效,而较少作用于黑质-纹状体多巴胺通路,因此,较少产生椎体外系副作用,基本不发生迟发型运动障碍。基于以上的作用特点,舍吲哚被公认为与利培酮、氯氮平和奥氮平一样是新型的非经典的抗精神分裂症药物。由于该药抗精神分裂症状的有效性和长期用药发生椎体外系副作用(EPS)低的特点,临床应用的优势明显。本论文包括舍吲哚的合成工艺、结构确证、质量标准研究三部分。目前,舍吲哚的合成工艺尚有许多有待优化的地方,我们对其合成工艺进行了研究,选取的工艺路线为：以5-氯吲哚和对氟澳苯为原料,经U11mann反应制备得到5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚,后者经与4-哌啶酮盐酸盐缩合得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚(简称为烯键舍吲哚化合物),然后,将烯键舍吲哚化合物还原得到关键中间体5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)吲哚,最后,经哌啶环上N-烷基化反应制的目标化合物舍吲哚。与已有的舍吲哚合成方法相比,取得了以下改进和优化： 1、中间体5-氯-1-(4-氟苯基)-吲哚的合成,采用DMF为溶剂,后处理方式得以极大的简化,产品收率高、纯度好。 2、还原制备吲哚中中间体时,采用化学还原剂还原,避免了脱氯副产物的产生,且避免了价格昂贵的PtO2的使用。 3、以尿素和N-(羟乙基)乙二胺作为起始原料,通过缩合、氯代反应,制得1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮,总收率可达88.7%。本合成方法成本低,操作简便,适宜于工业生产。所合成的舍吲哚结构经IR、UV、NMR、MS和元素分析确证。依照药注册管理办法的要求,对所制备的舍吲哚进行了相关的质量标准研究。

摘要译文

关键词：

非经典抗精神病药物; 舍吲哚; 合成; 质量标准

学位年度：

2010

学位类型：

硕士

学科专业：

药物化学

导师：

闫学斌

中图分类号：

TQ463[有机化合物药物的生产]

学科分类号：

081702[化学工艺];1007[药学]

D O I：

10.7666/d.y1832760