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非对称顺式2，5-二取代吡咯烷的构建及其在不对称合成中的应用认领

作者：

王平安

学位授予单位：

第四军医大学

摘要：

自从第一个具有非对称2,5-二取代吡咯烷骨架的生物碱从毒蚂蚁的毒液中分离得到以后,非对称2,5-二取代吡咯烷衍生物在生物、医药和有机合成领域受到广泛关注。在过去的三十年,对称反式2,5-二取代吡咯烷的合成和应用已经研究得很详尽。相对而言,有关非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物的合成和应用却非常有限。本世纪初,一系列基于非对称顺式2,5-二取代吡咯烷骨架的小分子化合物在治疗II型糖尿病、肥胖症和癌症等疾病方面表现出优异性能。如何获得非对称顺式2,5-二取代吡咯烷成为研究的关键所在,而光学活性非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物在不对称有机合成中的应用还有待开发。因此,探索光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷的合成方法及应用具有十分重要的理论意义和实际价值。本论文主要进行了以下研究工作: 1.以价廉易得的meso-2,5-二溴己二酸二乙酯和(S-)-α-甲基苄胺为原料,首次合成了顺式2-乙氧基羰基-5-酰胺基吡咯烷42～46,三步反应的总产率为53-64%,为大量合成非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物提供了一条简便高效的途径。 2.在过量N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)和催化量10-樟脑磺酸(CSA)存在下,利用叔丁基胺、2,4,6-三甲基苯胺和2,6-二异丙基苯胺与2-乙氧基羰基-5-羧基吡咯烷35进行偶联,首次合成了相应的高空间位阻酰胺47～49,为制备该类化合物提供了新途径;发现在1,4-二氧六环和氢化铝锂体系中还原高空间位阻酰胺的新方法,还原产物的产率大于86%。 3.利用Grignard反应合成了顺式2-羟甲基-5-酰胺(或胺基)-吡咯烷64,通过柱层析的方法,首次分离得到一组非对映异构体65和66,并利用X-ray单晶衍射确定了它们的绝对构型。 4.以光学纯顺式2-羟甲基-5-胺基吡咯烷69为骨架,设计并合成了结构新颖的N-杂环卡宾前体71和手性硫脲81,分别研究了71和81与金属Rh、Ru和Pd的配位情况,考察了手性硫脲81在Pd催化的不对称烯丙基位烷基化反应中的催化性能。 5.以获得的具有相邻二胺或β-氨基醇结构的光学纯顺式2,5-二取代吡咯烷为手性配体,用于Rh催化的苯乙酮的不对称氢转移反应,发现配体(+)-69、(-)-69、(+)-96和(-)-96具有较好催化性能,但对映选择性较低。

摘要译文

关键词：

非对称顺式2,5-二取代吡咯烷; X-ray单晶衍射; N-杂环卡宾; 手性硫脲; 不对称烯丙基位烷基化反应; 不对称氢转移反应

学位年度：

2007

学位类型：

博士

学科专业：

药理学

导师：

张生勇

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.7666/d.d036142