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电化学合成氘代异吲哚啉酮和氘代烯酰胺的研究及应用认领

作者：

高乾松

学位授予单位：

吉林大学

摘要：

氘代修饰是改良已上市药物、挽救临床失败药物以及研发新型药物的一种有效策略。基于氘原子区别于氢原子的特殊性质,氘代修饰可以改善药物的药代动力学性质,并可进一步设计新型氘代药物。异吲哚啉酮和烯酰胺类似物是药物、天然产物和生物活性分子中的常见化学结构,在药物化学领域占据重要地位。异吲哚啉酮类化合物涵盖抗肿瘤、抗白血病、抗炎、抗菌、抗精神病、抗溃疡及抗焦虑等多重作用,可用于多发性骨髓瘤、神经退行性疾病、水肿性疾病和窦性心动过速等多种疾病的治疗;烯酰胺类似物具有优良的生物和生理特性,可以抑制肾脏脱氢肽酶I、乙酰胆碱酶以及磷酸二酯酶等,可用于口腔癌、肠癌、维生素B1缺乏症和精神分裂症的研究和治疗。异吲哚啉酮的氘代修饰策略已在药代动力学优化方面展现出明确应用价值;然而,氘代烯酰胺的代谢稳定性及其生物活性与氘取代位点的定量构效关系仍有待系统阐明。目前,邻苯二甲酰亚胺的还原氘代是构建氘代异吲哚啉酮的常用合成手段;过渡金属催化是构建氘代烯酰胺的主要策略。当前合成氘代异吲哚啉酮和氘代烯酰胺的方法存在诸多不足,主要包括成本高昂、位点选择性差、氘掺入率低以及底物适用性有限等,这些缺陷限制了氘代异吲哚啉酮和氘代烯酰胺在药物化学领域的应用。有机电化学合成作为一种新兴的、高效的合成技术,以其独特的电子介导机制展现了显著的原子经济性与环境友好性特征。有机电合成反应条件温和,降低对氧化还原剂的依赖,确保多种敏感性官能团的兼容性,增强方法的实用性;还可以通过精细调控电极电势,实现对反应路径与速率的精准控制,具备高度的可控性与灵活性,为复杂有机分子的精准合成开辟了新的途径。鉴于有机电化学合成在反应条件温和性、官能团兼容性及反应可控性等方面的显著优势,本文拟采用电化学氘代策略合成氘代异吲哚啉酮和氘代烯酰胺类化合物。电化学介导的氢氘交换方法能够实现异吲哚啉酮亚甲基位置的选择性氘代,高效构建氘代异吲哚啉酮类化合物。首先选用N-苯基异吲哚啉酮2-1a作为反应物,通过系统的条件优化过程从而确定最佳电选择性氢氘交换反应条件:采用包含石墨棒阳极和铝棒阴极的非隔膜电解池装置,在室温空气条件下,以四丁基碘化铵(n-Bu4NI)作为介质,氘代丙酮作为氘源,四丁基四氟硼酸铵(n-Bu4NBF4)作为电解质,N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂,在5 m A下恒流电解1.5小时,成功得到氘代异吲哚啉酮2-2a,其产率高达81%,氘代率为96%。底物适用性考察结果表明,此方法可以耐受烷氧基、烷基、卤素、氰基、酯基以及吡啶基等多种官能团,具有良好官能团耐受性。此外,一系列敏感的N上取代官能团（苄基、呋喃基、噻吩基、醇羟基、胺基、烯基和炔基）也与此电化学方法兼容。异吲哚啉酮的芳环上被烷氧基、卤素和酯基等多种官能团取代的底物以及氮杂异吲哚啉酮也与反应体系兼容。此外,空间位阻较大的3-烷基和3-芳基取代的异吲哚啉酮底物也可顺利反应。此方法的实用性在药物分子的后期修饰、克级合成和有价值的乙醛脱氢酶（ALDH1A）抑制剂673A的氘代产物673A-d2的构建中得到进一步证明。BHT自由基清除实验结果揭示了该电化学方法存在自由基过程,循环伏安法显示四丁基碘化铵与底物存在相互作用。基于文献分析和机理探究实验,推测电化学氢氘交换反应可能依赖于自由基过程进行。电化学介导N-炔丙基酰胺的还原迁移氘代反应可以选择性合成E构型的氘代烯酰胺类化合物。首先选用N,4-二甲基-N-（丙-2-炔-1-基）苯甲酰胺3-1a为反应物,通过系统的条件优化过程从而确定最佳电还原迁移氘代反应条件:采用包含铝棒阳极和铝棒阴极的非隔膜电解池装置,在室温空气条件下,以三苯基膦（PPh3）作为添加剂,氘代乙腈（CD3CN）作为氘源,四丁基碘化铵作为电解质,N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂,在2 m A下恒流电解7小时,以72%的产率以及每分子4.91个氘的掺入率得到氘代烯酰胺3-2a。底物适用性考察结果表明此方法具有广泛的底物适用性,可以应用于芳基酰胺、脂肪族酰胺、磺酰胺和氨基酸衍生酰胺等多种底物。此方法还可以进一步用于羧酸类药物或酰胺类药物的衍生物的还原迁移氘代,相应的α2μ积累诱导剂的氘代形式也可以顺利构建。该电化学方法的实用性在克级反应得到进一步证明。此外,氘代烯酰胺作为重要的合成中间体,可以参与还原、β-芳基化、烷基化、[2+1]、[2+2]和[4+2]环加成反应来构建结构新颖的氘代酰胺衍生物。TEMPO自由基清除实验结果揭示了该电化学方法存在自由基过程,控制实验显示该反应存在关键联烯酰胺中间体3-1aj,循环伏安法显示三苯基膦与底物无直接相互作用。基于文献分析和机理探究实验,推测氘代联烯酰胺中间体的生成是电化学还原迁移氘代反应的重要步骤。综上所述,鉴于氘代异吲哚啉酮和氘代烯酰胺两类化合物在药物领域的重要地位以及目前的合成方法存在的局限性,本文开发了一种环境友好且经济高效,具有高选择性和高氘代率的电化学合成策略。该策略不仅为氘代化合物的合成提供了新的技术路径,同时为新型氘代药物的开发奠定良好基础。

摘要译文

关键词：

电化学合成; 氘代修饰; 氘代异吲哚啉酮; 氘代烯酰胺; 后期修饰

学位年度：

2025

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

项金宝

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27162/d.cnki.gjlin.2025.000918