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基于氮杂环卡宾催化的γ-内酰胺/内酯手性分子的合成及其生物活性研究认领

作者：

王青云

学位授予单位：

贵州大学

摘要：

手性农药因其高效、低毒、环境友好等特点,在农业发展和研究中具有重要的应用及推广价值。探索新型高效的合成方法发展手性农药分子库,对于绿色农药的创制具有重要意义。氮杂环卡宾(N-heterocyclic carbene,NHC)催化活化模式在有机小分子催化领域中研究广泛,其具有反应条件温和及立体选择性可控的优点,与绿色农药创制的思路不谋而合。由此发展出两种新型绿色农药的研究方向:1)基于靶标研究设计实现的先导活性化合物创制;2)对既有活性分子的骨架结构进行改造升级。因此,本论文研究思路为:以氮杂环卡宾催化活化模式作为合成手段,高效构建一系列具有生物活性的核心结构分子。基于以上研究思路,本论文对活性分子骨架进行改造修饰,不仅构建了一系列γ-内酰胺和γ-内酯类化合物,还通过抗菌活性测试评估了化合物的生物活性,找到提高分子农用价值的应用方向。 γ-内酰胺和γ-内酯类化合物在药物化学和农药科学领域均具有十分重要的科研价值。γ-内酰胺结构在众多天然产物及具有生物活性的分子中均有分布,许多此类化合物展现出优异的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性,并已被用于农药和药物的开发,可作为潜在的农用功能分子应用于农业领域。与此同时,γ-内酯骨架同样在生物活性分子中广泛分布,许多具有内酯结构的化合物表现出显著的抗菌、抗真菌及抗氧化活性。特别是在农药领域,部分内酯类天然产物已被成功开发为高效低毒的杀菌剂。因此,γ-内酰胺和γ-内酯结构的分子设计和优化具有重要的研究价值和应用前景。本论文的主要研究内容如下: (1)通过NHC催化实现了手性β-氰基羧酸酯及其衍生物γ-内酰胺的高效构建。在反应过程中,通过底物缓释策略,精准调控了反应路径,为化学选择性调控的新型催化转化模式提供了重要借鉴。同时,该方法具有低催化剂负载量的优势,展现出良好的工业应用前景。含氰基的化合物在农药领域具有潜在的应用价值,同时可以进一步转化为γ-内酰胺类化合物,能用于开发新型杀虫剂或除草剂。随后,对化合物的体外抗菌活性进行了广谱性测试,实验结果表明,γ-内酰胺类化合物的整体抗菌活性相较于β-氰基羧酸酯系列有所提升,验证了骨架修饰对生物活性的影响,表明结构升级优化在生物活性研究方面是重要的前景方向。然而,部分化合物活性仍未达到理想水平,表明其结构仍有优化空间。本研究不仅拓展了NHC催化的不对称合成方法学,也为高附加值生物活性分子的合成提供了新的策略和技术支持。 (2)在β-氰基羧酸酯及γ-内酰胺类化合物生物活性测试结果的基础上,对化合物的骨架结构进行优化升级是十分必要的。γ-内酯作为γ-内酰胺的氧化类似物,探讨了γ-内酰胺向γ-内酯骨架的结构优化思路,优化化合物的理化性质、生物利用度及靶标结合能力,可以改进其抗菌活性。通过活性评估发现,γ-内酯化合物的整体抗菌活性有所提升,验证了骨架修饰对生物活性的影响,但部分化合物仍存在活性不足及合成方法难度上的问题,存在进一步优化的空间。因此,为了优化分子结构并提高活性,利用NHC催化活化模式,设计并合成了结构更简单的γ-内酯系列衍生物,并对其抗菌活性进行了初步评估。这一策略不仅为γ-内酯化合物的进一步优化提供了实验依据,也为新型农用杀菌剂的开发提供了有价值的研究思路。 (3)基于前期结构优化策略,本研究开发了一种新型NHC催化E/Z异构化反应模式,实现了γ-内酯类化合物的高效合成。通过DFT计算结合实验结果,系统地探讨了该反应机理,揭示了NHC催化下E/Z互变异构化过程的具体路径。该研究不仅为单一构型功能分子的构建提供了理论依据,还拓展了该反应模式在有机合成及功能分子开发中的潜在应用。基于(2)中活性结构优化思路及进一步的生物活性研究表明,与γ-内酰胺类化合物相比,γ-内酯类化合物在抗菌活性方面表现出更为显著的优势。特别是部分γ-内酯化合物,其抑菌率超过90%,显示了优良的生物活性。此发现强调了化学结构优化的重要性,并为开发新型植物病菌抑制剂提供了理论指导和数据支持。因此,基于γ-内酯化合物的研究为新型农用杀菌剂的研发开辟了新的方向,具有极其重要的应用前景。以上研究内容为γ-内酰胺和γ-内酯类化合物在新型绿色农药的创制研发中的应用提供了新思路和理论支持,为绿色农业的发展提供新的分子工具。

摘要译文

关键词：

氮杂环卡宾催化活化; 绿色手性农药; 生物活测试性; γ-内酰胺; γ-内酯

学位年度：

2025

学位类型：

博士

学科专业：

农药学

导师：

池永贵

中图分类号：

TQ450.1[基础理论];O621.251

学科分类号：

081702[化学工艺];090403[农药学]

D O I：

10.27047/d.cnki.ggudu.2025.000044