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AngⅡ诱导心房肌肥厚的表观遗传学机制研究认领

作者：

郑柳颖

学位授予单位：

天津医科大学

摘要：

研究背景: 心房疾病的定义经历了从“心房颤动”、“心房心肌病”到“心房衰竭”。2016年欧洲心律协会通过专家共识正式提出心房心肌病的定义,根据心房心肌病的组织病理学特征,专家共识将心房心肌病分类为四个亚型,其Ⅰ型和Ⅲ型的主要病理特征是心房肌肥厚(心房肌细胞肥大)。心房肌与心室肌肥厚具备相似的发病机制,近年来不断有研究证实表观遗传学调控在心室肌肥厚中发挥重要作用,而心房肌肥厚,作为心房心肌病的重要病理学特征之一,表观遗传学机制是否亦在其发生发展中发挥作用?本研究旨在探讨心房心肌病心肌细胞肥大的表观遗传学机制。研究内容与方法: 心外科手术中收集8例慢性持续性房颤和7例窦性心律患者的右心房心耳组织样本,酶联免疫吸附试验检测心房组织中血管紧张素Ⅱ含量,western-bloting检测心房肌肥大相关基因:心房利钠肽、脑利钠肽蛋白表达,染色质免疫共沉淀检测肥大相关基因启动子序列富集心肌细胞增强因子2、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白H3K27、H4乙酰化水平。新生大鼠心房肌细胞原代培养,血管紧张素Ⅱ诱导心房肌细胞肥大,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦拮抗AngⅡ作用,westernbloting检测心房肌肥大基因蛋白表达,染色质免疫共沉淀检测肥大相关基因启动子序列MEF-2、HDAC、组蛋白H3K27、H4乙酰化富集水平。RNA测序(RNAseq)分析基因转录组。研究结果: 与窦性心律组患者相比,房颤患者心房明显增大,表现为房性肥厚和房性心肌病。与窦性心律组患者相比,房颤组患者心房肌组织中血管紧张素Ⅱ水平、肥大相关基因蛋白表达、肥大基因启动子序列富集的心肌细胞增强因子2、组蛋白H4、H3K27乙酰化丰度较窦性心律患者升高,但肥大相关基因启动子序列富集组蛋白去乙酰化酶减少。在原代心房肌细胞培养实验中,血管紧张素Ⅱ体外培养增加了原代心房心肌细胞的横截面面积,诱导了肥大相关基因蛋白表达增加,促进组蛋白去乙酰化酶-4和-5的磷酸化,并诱导了二者的出核转运。染色质免疫共沉淀结果同时提示:血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大基因启动子序列富集心肌细胞增强因子-2,染色质组蛋白H4、H3K27乙酰化修饰丰度的增加与在启动子上的富集的组蛋白去乙酰化酶丰度降低有关。RNA测序分析提示血管紧张素Ⅱ能够显著上调心肌能量与结构重构基因的表达。上述血管紧张素Ⅱ诱导的促肥大细胞效应均可被血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦,Ca MK(Ca(2+)/钙调蛋白依赖性激酶)抑制剂KN93和蛋白激酶D抑制剂CID755673治疗部分逆转。RNA测序分析显示,AngⅡ显著上调与心肌能量重构与结构重构相关的基因转录组转录。结论: 房颤患者对心房肌肥大的神经内分泌易感性增加,肥大相关基因转录激活的表观遗传学特质增加。心肌细胞增强因子-2可能作为平台,通过交换组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶实现对正或负向转录信号作出应答。血管紧张素Ⅱ诱导的去乙酰化酶出核转运及由此引发的组蛋白乙酰化修饰增加可能是一种新的心房肥大调节机制,可能作为心房心肌病治疗的新策略。血管紧张素Ⅱ对心房心肌病有促肥厚作用,成部分表观遗传学依赖。因此,可以探索表观遗传干预治疗房性心肌病等心房相关临床疾病。

摘要译文

关键词：

心房心肌病; 心肌肥大; 表观遗传学; 转录调控; 血管紧张素Ⅱ

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

临床医学（专业学位）

导师：

丛洪良

中图分类号：

R541.7[心律失常⑨]

学科分类号：

100201[内科学]

D O I：

10.27366/d.cnki.gtyku.2022.000223