孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育的关联研究-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育的关联研究认领

作者：

王言

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

邻苯二甲酸酯是一类广泛使用的塑化剂,由于其生殖发育等毒性风险被逐渐禁用,导致其替代物如邻苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯[Di(2-propylheptyl)phthalate,DPHP]、环己烷-1,2-二羧酸二异壬酯(Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid diisononyl ester,DINCH)和对苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[Di(2-ethylhexyl)terephthalate,DEHTP]等使用量迅速增加,已引起人群普遍暴露。但关于邻苯二甲酸酯替代物的健康影响研究还比较缺乏,亟需针对孕妇等敏感人群开展研究评估其健康风险。出生体重是衡量胎儿发育的重要指标,也是影响出生后发育的重要决定因素,出生体重过低及婴儿期的不适宜快速生长与肥胖等代谢性疾病风险增加有关。已有研究表明孕期邻苯二甲酸酯暴露可能影响出生体重或出生后生长发育,但这些研究大都仅关注出生体重或儿童期某时点的生长发育指标,缺乏从出生到儿童期连续监测从而评估污染物暴露对生长发育持续影响的研究。且尚不清楚孕期暴露于邻苯二甲酸酯的替代物是否也对生长发育具有不良影响。因此,有必要对孕期邻苯二甲酸酯及其替代物对子代生长发育的影响及潜在机制进行研究。本研究基于前瞻性出生队列,针对邻苯二甲酸酯(邻苯二甲酸单丁酯,Monobutyl phthalate,MBP;邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯,Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP等)及其替代物(DPHP、DINCH和DEHTP等)进入人体后经尿液排出的代谢产物,通过重复测量同一个孕妇在孕早、中和晚期尿液中的代谢产物浓度,来解决以往研究中单一时点暴露测量不能准确反映整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露水平的问题,并分析孕期目标分析物与出生体重以及0～2岁婴幼儿生长发育情况的关联。鉴于氧化应激可能是邻苯二甲酸酯影响生长发育的生物学机制,本研究从氧化应激入手探究其在孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露影响婴幼儿出生体重及0～2岁生长发育中的中介作用,为阐明其潜在机制提供流行病学证据。第一部分孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与出生体重的关联目的:分析孕妇尿液中邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的水平,并探究其与出生体重及小于胎龄儿的关联。方法:基于湖北省武汉市的一项出生队列,将2014-2017年加入该队列并提供了孕早、中和晚期尿液样本的1 232名健康孕妇作为研究对象。采用超高效液相色谱串联质谱(Ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UPLC-MS/MS)检测了尿液中18种邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的浓度。尿液中邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物浓度的影响因素利用线性混合效应模型进行探究。使用广义估计方程线性回归分析孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与出生体重的关联。使用广义线性模型分析孕期平均暴露与出生体重之间的关系。进一步使用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与小于胎龄儿的关联。并使用二元logistic回归分析平均暴露水平与小于胎龄儿的关联。使用加权分位数之和(Weighted quantile sum,WQS)回归模型评估孕期平均邻苯二甲酸酯及其替代物混合暴露与小于胎龄儿的关联,并评估每种目标化合物在关联中的贡献权重。结果:(1)所有纳入分析的邻苯二甲酸酯及其替代物的代谢产物检出率均高于80%,其中MBP的浓度为7.03 ng/mL;而替代物DEHTP的代谢产物对苯二甲酸单(2-乙基-5-羧基戊基)酯[Mono-(2-ethyl-5-carboxyl-pentyl)terephthalate,5cx-MEPTP](1.23 ng/mL)的浓度与传统邻苯二甲酸酯代谢产物浓度在一个量级,其他替代物浓度均低一个或两个量级。对邻苯二甲酸酯及其替代物的暴露水平影响因素分析显示,大部分邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的浓度在夏秋季高于春冬季,被动吸烟和受教育程度高的孕妇及经产妇有较高的邻苯二甲酸酯或其替代物的代谢产物水平。(2)与出生体重的关联分析显示,孕期MBP平均浓度每增加一个自然对数单位,出生体重降低3.00%(95%CI:-5.93%,-0.07%);进一步分析孕期平均暴露与小于胎龄儿的关联,结果发现MBP浓度每增加一个自然对数单位,小于胎龄儿发生风险增加至1.81倍(95%CI:1.26,2.60)。孕早、中和晚期内暴露水平与出生体重以及小于胎龄儿的关联分析中观察到不同孕期的关联结果具有一致性,MBP与出生体重降低有关并增加小于胎龄儿的发生风险,而替代物代谢产物5cx-MEPTP与出生体重增加有关。(3)在WQS回归模型中,以正向关联模型分析的邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物的孕期平均混合暴露结果显示,WQS指数每增加一个单位,小于胎龄儿的发生风险增加至1.80倍(95%CI:1.25,2.60),其中MBP具有最大的贡献权重63.6%;负向模型未观察到显著性关联结果。结论:武汉地区孕妇广泛暴露于邻苯二甲酸酯及其替代物,邻苯二甲酸酯浓度高于其替代物浓度。MBP与出生体重降低有关,而替代物代谢物5cx-MEPTP可能与出生体重增加有关。邻苯二甲酸酯及其替代物混合模型分析发现混合暴露能够增加小于胎龄儿的发生风险,其中MBP贡献权重最高。第二部分孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育的关联目的:探究孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0～2岁婴幼儿的BMI z分数、生长轨迹及超重/肥胖等生长发育情况的关联。方法:研究对象同第一部分。随访中连续收集婴幼儿出生、1、6、12和24月龄的生长发育体格信息。采用广义估计方程线性回归评估孕早、中和晚三期邻苯二甲酸酯及其替代物代谢产物浓度与婴幼儿各个时点BMIz分数的关联,使用广义线性模型分析孕期邻苯二甲酸酯及其替代物平均暴露与各个时点BMIz分数之间的关系。采用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚三期目标分析物与婴幼儿12月龄和24月龄超重/肥胖的关联,并使用二元logistic回归分析孕期平均暴露与婴幼儿超重/肥胖的关联。基于潜分类增长模型估计婴幼儿0～2岁的BMIz分数生长轨迹,并采用多项logistic回归模型评估孕期目标分析物与婴幼儿生长轨迹的关联。使用WQS回归模型评估孕期邻苯二甲酸酯及其替代物平均混合暴露与生长轨迹和超重/肥胖的关联,并评估每种目标化合物在关联中的贡献权重。结果:(1)根据0～2岁婴幼儿的BMI z分数识别出了稳定缓慢生长(16.6%)、追赶生长(5.6%)、适宜生长(55.5%)、加速后持续偏高生长(6.3%)和稳定快速生长(16.0%)五种生长轨迹。以适宜生长轨迹为参照,大部分目标化合物与加速后持续偏高生长轨迹呈显著关联。(2)以孕期平均内暴露水平进行分析,MBP每增加一个自然对数单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至1.63倍(95%CI:1.15,2.30);与各月龄BMIz分数关联分析显示,MBP每增加一个自然对数单位,12月龄和24月龄 BMI z 分数分别增加 7.51%(95%CI:0.79%,14.3%)和 8.90%(95%CI:2.27%,15.6%),MBP还增加了 24月龄婴幼儿超重/肥胖发生的可能性(OR=1.29,95%CI:1.06,1.57)。此外,5cx-MEPTP和邻苯二甲酸单(4-甲基-7-羟基辛基)酯[Mono-(4-methyl-7-hydroxy-octyl)phthalate,OH-MiNP]等几种替代物代谢产物能够增加婴幼儿加速后持续偏高生长的可能性,其中5cx-MEPTP每增加一个自然对数单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至1.24倍(95%CI:1.01,1.57),同时5cx-MEPTP能够增加12月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性。按孕期内暴露水平分期分析发现了上述物质类似的结果,且未发现显著的性别差异。(3)在WQS模型分析中,邻苯二甲酸酯及其替代物的代谢产物孕期平均混合暴露分析显示,WQS指数每增加一个单位,加速后持续偏高生长的可能性增加至2.86倍(95%CI:1.79,4.57),邻苯二甲酸酯代谢物MBP具有最大的贡献权重24.4%;WQS指数每增加一个单位,12月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性增加至1.24倍(95%CI:1.04,1.48),5cx-MEPTP具有最大的贡献权重,为38.1%;24月龄婴幼儿超重/肥胖的可能性增加至1.42倍(95%CI:1.11,1.81),MBP具有最大的贡献权重,为22.5%。负向模型的结果没有显著关联。结论:孕期邻苯二甲酸酯及其替代物单独及混合暴露能够增加婴幼儿加速后持续偏高生长的可能性,并增加婴幼儿超重/肥胖的风险。第三部分氧化应激在邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0至2岁婴幼儿体格发育关联中的中介作用目的:探究邻苯二甲酸酯及其替代物对氧化应激的影响,孕期尿中氧化应激标志物与0～2岁婴幼儿生长发育的关联以及氧化应激在邻苯二甲酸酯及其替代物与0～2岁婴幼儿生长发育关联中的中介作用。方法:本研究在第一部分的基础上,利用UPLC-MS/MS检测孕早、中和晚期尿液中三种氧化应激标志物(8-羟基鸟苷,8-hydroxy guanosine,8-OHG;8-羟基-2'-脱氧鸟苷,8-hydroxy-2'-deoxyguanosine,8-OHdG;4-羟基壬烯醛巯基酸,4-hydroxy nonenal mercapturic acid,HNEMA)。整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与氧化应激标志物的关联使用线性混合模型进行分析。采用广义线性模型分析孕早、中和晚期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与相应孕期的氧化应激标志物的关联。采用广义估计方程线性回归分析孕早、中和晚期氧化应激标志物与出生体重的关联,采用广义估计方程logistic回归分析孕早、中和晚期氧化应激标志物与12月龄和24月龄婴幼儿超重/肥胖的关联,采用多项logistic回归模型评估氧化应激生物标志物与婴幼儿生长轨迹的关联。结合上述分析结果筛选出满足中介效应分析的中介通路,探索氧化应激生物标志物在孕期邻苯二甲酸酯及其替代物暴露与0～2岁婴幼儿生长发育关联中的中介作用。结果:(1)线性混合模型结果显示整个孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与8-OHG、8-OHdG和HNEMA水平均呈正向关联,其中邻苯二甲酸酯代谢产物MBP在与8-OHG和8-OHdG的关联中呈现最大的效应值,MBP浓度每增一个自然对数单位,氧化应激标志物8-OHG和8-OHdG水平分别增加27%(95%CI:24%,29%)和42%(95%CI:39%,46%)。(2)氧化应激标志物8-OHG和8-OHdG在孕晚期能够显著降低总人群出生体重;8-OHG和8-OHdG在孕中和孕晚期能够显著增加总人群加速后持续偏高生长的可能性,没有观察到HENMA在总人群中与出生体重或各生长轨迹具有显著的关联。(3)通过中介效应分析,孕早期8-OHdG可显著介导孕早期MBP与24月龄婴幼儿超重/肥胖的关联,中介效应百分比是26.7%;孕晚期8-OHdG显著介导孕晚期MBP对出生体重降低及加速后持续偏高生长的影响,中介效应百分比分别是29.1%和26.6%;而孕中期8-OHG显著介导孕中期5cx-MEPTP对加速后持续偏高生长的影响,中介效应百分比是14.0%。结论:孕期邻苯二甲酸酯及其替代物与氧化应激生物标志物水平均呈正向的关联。8-OHdG和8-OHG在孕期邻苯二甲酸酯代谢产物MBP暴露与婴幼儿出生体重降低以及加速后持续偏高生长和超重/肥胖关联中,以及在替代物代谢产物5cx-MEPTP与加速后持续偏高生长关联中存在显著中介作用。总体结论:武汉地区孕妇广泛暴露于邻苯二甲酸酯及其替代物,邻苯二甲酸酯代谢产物MBP与出生体重降低有关,而邻苯二甲酸酯替代物代谢产物5cx-MEPTP与出生体重增加有关,混合模型分析发现邻苯二甲酸酯及其替代物混合暴露能够增加小于胎龄儿的发生风险;

摘要译文

关键词：

邻苯二甲酸酯; 邻苯二甲酸酯替代物; 生长发育; 氧化应激

学位年度：

2024

学位类型：

博士

学科专业：

公共卫生与预防医学

导师：

徐顺清

中图分类号：

R174[婴幼儿保健与卫生]

学科分类号：

100225[预防医学];100404[儿少卫生与妇幼保健学];100406[社会医学与健康教育学]

D O I：

10.27157/d.cnki.ghzku.2024.000796