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FGFR4共价可逆小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究认领

作者：

张祯

学位授予单位：

暨南大学

摘要：

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)是受体酪氨酸激酶FGFR家族的一员,与成纤维细胞生长因子(FGFs)相互作用,调节关键的发育和生理过程。研究表明,FGF19/FGFR4信号通路异常与肝细胞癌和乳腺癌的发生发展及不良预后密切相关,是此类癌症潜在的治疗靶点。多靶点抑制剂和Pan-FGFR抑制剂较明显的毒副作用限制其在临床中的应用。针对FGFR4胞内激酶结构域中ATP结合位点附近保守度较差的半胱氨酸(Cys552)的亚型选择性FGFR4共价抑制剂最近被开发并报道。肝癌细胞中FGFR4的快速再合成速率使得共价不可逆抑制剂需要允许频繁给药来实现其药效,不可避免会产生毒副作用。共价可逆FGFR4抑制剂显示出较大优势。全文围绕共价可逆FGFR4抑制剂,完成了三部分内容。 Roblitinib是第一个高选择性的共价可逆FGFR4小分子抑制剂,通过醛基与FGFR4蛋白铰链区的半胱氨酸共价结合。首先运用计算机模拟技术预测蛋白中水分子自由能,通过替换高能水分子的策略,并借鉴成熟的选择性抑制剂中常用的结构,设计并合成了一系列2-甲酰基四氢萘啶类抑制剂。经过结构优化,确定了化合物的初步构效关系,其优选化合物2-25d能够强烈抑制FGFR4,而对亚型FGFR1-3激酶无明显抑制活性。化合物2-25d对于肝癌细胞Hep3B和乳腺癌细胞MDA-MB-453的增殖抑制作用均强与阳性对照的抑制水平,而对于非FGFR依赖的细胞系无明显抑制作用。该类化合物可以作为新型靶向FGFR4抗肿瘤药物研发的先导化合物,为后续开发临床药物奠定基础。通过分析已报道的共价可逆小分子抑制剂Nov-6b的结构特征,我们使用构象固定的策略,将结构中的分子内氢键环化,设计并合成了一系列5-甲酰基二氢喹唑啉酮类选择性共价可逆FGFR4抑制剂。经过结构优化,确定初步构效关系,我们将优选化合物与FGFR4蛋白的晶体复合物结构进行解析,阐明该类分子与FGFR4结合的共价作用模式。同时,使用MALDI-TOF质谱,透析分析证明该类化合物通过可逆的共价键与蛋白相互作用。在随后的结构优化中,在醛基邻位引入较大结构取代基来封闭其代谢位点以提高成药性,获得的化合物3-20a对于肝癌细胞Hep3B的细胞的增殖抑制作用明显提升。但该类型分子合成路线较长,需经过17-19步反应获得目标化合物,不利于药物开发,作为工具分子进行体外生物功能研究。蛋白免疫印迹实验证明该分子可剂量依赖性地抑制FGFR4及下游蛋白的磷酸化水平;进一步研究表明化合物3-20a可以剂量依赖地抑制Hep3B细胞的克隆形成。醛基弹头潜在的毒性及代谢不稳定性限制其在共价可逆药物设计的广泛应用。我们开发新型三氟乙酰基弹头靶向半胱氨酸,成功地发现了一系列高效且高选择性FGFR4共价可逆抑制剂。其共价可逆结合模式已通过MALDI-TOF质谱,透析分析和X射线晶体学研究得到了验证。为了进一步探索三氟甲基酮作为新型弹头靶向半胱氨酸在其他激酶抑制剂方面的设计与广泛应用,后续相关研究正在进行当中。

摘要译文

关键词：

成纤维细胞生长因子受体4; 共价; 可逆; 三氟乙酰基弹头

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

中药化学

导师：

丁克

中图分类号：

R284[中药化学]

学科分类号：

1005[中医学];100801[中药资源学];100804[中药化学]

D O I：

10.27167/d.cnki.gjinu.2021.001705