取代芳基磷酸酯的设计及其在绿色多肽合成中的应用-文献详情-维普官网

文献检索

任意字段

文献信息

任意字段
主题词
篇关摘
篇名
关键词
摘要
作者
第一作者
作者单位
刊名
中图分类号
学科分类号
DOI
基金

智能检索

高级检索

检索历史

取代芳基磷酸酯的设计及其在绿色多肽合成中的应用认领

作者：

李海迪

学位授予单位：

西北工业大学

摘要：

多肽凭借着其序列多样性、结构复杂性等特性,在药物设计,保健品、化妆产品开发,及自组装生物材料等领域展现出良好的应用前景。多肽可以通过生物合成得到,也可以通过化学途径进行合成。与生物途径合成多肽相比,化学途径可选择和控制条件广泛,可以合成序列多样化的肽段尤其是特定序列的长链多肽,且化学合成更能够适应大规模合成并应用于工业生产。液相多肽合成（LPPS）和固相多肽合成（SPPS）是多肽常规化学合成的有效策略,但是在合成过程中都需消耗大量的化学原料和试剂,尤其很少关注绿色化的多肽化学合成。在SPPS中,以聚合物树脂载体如Wang树脂、Rink Amide AM树脂、Rink Amide MBHA树脂等作为氨基酸的羧基端载体用于多肽偶联,但多肽树脂基载体负载量（0.3-0.8 mmol/g）极低,制备复杂且难以回收,同时会产生难降解的聚合物废物,因此难以实现大规模的SPPS合成。LPPS可以有效防止这些问题,但需要为中间肽建立复杂的色谱分离程序,同样会导致大量化学试剂的浪费和污染,且LPPS在亲水性和长链肽合成方面也具有挑战性。基于目前SPPS和LPPS多肽合成技术各自的局限,迫切需要开发能够组合液相和固相优势的绿色化多肽合成新方法。针对以上问题,本论文着重研究多肽绿色化的合成方法,具体体现为设计合成一系列具有沉淀诱导辅助作用的新型有机磷小分子作为可替代固相合成树脂的绿色多肽载体（GPS:Greener Peptide Supports）。在多肽链延伸的过程中,将GPS载体作为肽链的羧基端保护基团且能够辅助肽链的沉淀及纯化,充分地组合液相LPPS和SPPS的优势,开发了载体辅助的液相反应-固相沉淀（LRSP:Liquid Reaction and Solid Precipitation）多肽合成技术,进而实现一种绿色化、原子经济化、可规模放大化的多肽合成。本论文具体的研究工作包括: （1）设计合成了一系列的芳基磷（膦）酸酯类载体,包括三个反应位点的GPS载体:三（4-甲酰基苯基）磷酸酯（TFP）衍生物、三（4-苯甲酰基苯基）磷酸酯（TBP）衍生物、三（4'-二苯基膦酰基氧基苯甲酰基苯基）磷酸酯（TDPBP）衍生物,以及单个反应位点的载体:4-二苯基膦酰氧基二苯甲酮（DDK）衍生物等。通过研究磷（膦）酸酯载体与Fmoc/Boc保护氨基酸的偶联性能、脱Fmoc/Boc保护及剪切裂解过程中偶联产物的酸碱稳定性能、GPS载体辅助多肽沉淀（SAP:Support Aid Precipitation）纯化性能,进而建立了功能和种类多样化的芳基磷（膦）酸酯类绿色多肽载体库（GPSL:Greener Peptide Supports Library）。（2）通过设计的三个反应位点的磷酸酯载体如TFP载体、TBP载体、TDPBP载体进行不同策略、不同长度及序列的多肽合成,以验证各种类型的磷酸酯类载体在Fmoc多肽合成策略、Boc多肽合成策略中的适用性及基团辅助沉淀性能。通过利用相关的磷酸酯类载体,成功地合成了一系列生物活性多肽,具体包括TFP载体介导Boc策略合成的短杆菌肽S,TBP载体介导Fmoc策略合成的谷胱甘肽（GSH和α-GSH）、RGD、RAD、RVD肽、亮氨酸脑啡肽、RGD-亮氨酸脑啡肽、RRRGD-亮氨酸脑啡肽,TDPBP载体介导Fmoc策略合成的抗SARS八肽（AVLQSGFR）,以及TFP载体和TBP=N-OH酮肟载体介导Boc策略合成的易于凝胶化的模板多肽序列VFAFAF和FVFVFV。（3）普卡那肽（Plecanatide）是人类鸟苷蛋白（Uroguanylin）的合成类似物,是由16个氨基酸残基组成并含有两个分子内二硫键的侧链-侧链双环多肽。目前,普卡那肽的制备主要依靠LPPS技术,因此很难实现批量规模化的生产。本文通过使用单个反应位点的4-二苯基膦酰氧基二苯甲酮（DDK）类小分子作为羧基端载体实现了普卡那肽的液相（均相）全合成。通过对普卡那肽（Plecanatide）的液相全合成研究,充分地验证了4-二苯基次膦酰氧基二苯甲酮（DDK）衍生物作为小分子载体在辅助长链多肽合成及纯化中的可行性。该方法的建立为普卡那肽及其它相关的长链多肽的液相及可规模化合成提供了新的合成策略。（4）结合对磷（膦）酸酯类载体结构与性能的研究,利用磷（膦）酸酯载体库中对酸稳定对碱不稳定的4-二苯基次膦酰氧基二苯甲酮肟（DDKO=N-OH）小分子载体,开发了一种以Boc策略进行多肽合成,且可以发生肽链的DDKO载体上首尾环合/自剪切进行首尾环肽的合成的新方法。该方法充分利用4-二苯基次膦酰氧基二苯酮肟（DDKO）载体附载肽链在脱Fmoc碱性条件（DEA/ACN）下的不稳定,在肽链延长过程中多肽的末位N端以Fmoc氨基酸结束,在脱除Fmoc基团的同时在DDK=N-OH载体上发生多肽链的首尾环合/自剪切,且裂解游离出的酮肟载体可直接进行回收使用。同时,通过建立的DDKO载体上首尾环合/自剪切方法成功地合成了具有抗疟生物活性的天然产物环七肽Mortiamide A:Cyclo（DVal-Leu-DVal-DVal-DVal-Phe-DPhe）和Mortiamide B:Cyclo（DVal-Phe-DVal-DVal-DVal-Phe-DPhe）,以及Mortiamide A环七肽系列的类似物:Cyclo（DVal-Ile-DVal-DVal-DVal-Phe-DPhe）,Cyclo（DVal-Val-DVal-DVal-DVal-Phe-DPhe）和Cyclo（DVal-Pro-DVal-DVal-DVal-Phe-DPhe）。该法的建立为液相体系多肽的环化合成策略提供了新思路,并可能扩展至更广泛、更大环的环肽合成。

摘要译文

关键词：

有机磷小分子; 绿色多肽载体(GPS); 载体辅助沉淀; 绿色多肽合成; 普卡那肽; 环七肽Mortiamide A

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

化学

导师：

钦传光

中图分类号：

O629.72[肽类]

学科分类号：

070303[有机化学];070306[化学生物学];081704[应用化学]

D O I：

10.27406/d.cnki.gxbgu.2021.000400