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D-A结构荧光小分子的设计合成及应用研究认领

作者：

吴甜

学位授予单位：

河南大学

摘要：

小分子荧光探针具有合成简单、结构可设计性强、灵敏度高、选择性好、响应时间短、对样品原位无损检测等优点,在场效应晶体管、有机电致发光、环境污染物检测、医学诊断、生物成像及分子靶向治疗等领域具有广泛的应用。由于电子供体和电子受体的多样性,通过电子供体-受体（D-A）工程实现小分子荧光探针光学性质的精确调控,为创新光学探针的合成提供了无限可能。相较于传统常亮的荧光探针,目标检测物或生理环境触发的激活型荧光探针可以提供更加准确的定量结果和更加丰富的成像信息。基于此,本论文利用D-A工程并结合理论计算的指导,成功合成了几种小分子荧光探针,并借助具有高生物相容性和智能靶向性的纳米载体,将这些探针应用于纳米塑料、细胞微环境极性和粘度的检测,以及癌细胞的杀伤。主要研究内容如下: 1.阳离子型荧光探针用于水中纳米塑料检测以及在细胞和植物中的生物成像本章工作以吡啶鎓阳离子为电子受体,二乙氨基苯为电子供体,C=C键充当π桥,设计合成了一种用于纳米塑料灵敏检测和标记成像的荧光探针（PCP）。分子内自由的键旋转和由此产生的扭曲分子内电荷转移（TICT）过程使PCP分子在溶液中表现极低的荧光发射。当与纳米塑料通过静电相互作用和疏水相互作用结合时,PCP分子内旋转受限,表现出增强的荧光发射。以羧基化和氨基化改性的聚苯乙烯纳米塑料为模型,详细的研究了PCP在水溶液中与纳米塑料的结合与响应机制。通过测试PCP对不同电性和疏水性的聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯纳米塑料的响应性,证明PCP对于带负电荷的疏水性纳米塑料具有灵敏的响应,与纳米塑料的粒径以及种类无关。在优化条件下,PCP具有较宽的线性响应范围,低检出限、良好的重现性和加标回收率。此外,经PCP标记后可清晰观察纳米塑料在细胞和拟南芥中的分布。 2.用于监测自噬过程中溶酶体极性变化的多维定量荧光探针本章工作以2,3-二氰基吡嗪基菲为电子受体,在其不同取代位引入二苯胺作为电子供体,苯环作为π桥,构建了两种具有不同构象的近红外聚集诱导发光（AIE）荧光探针TPA-t DCPP和TPA-DCPP。详细考察了取代基位置对于探针的极性响应性的影响。理论研究表明,V型构型的荧光探针TPA-DCPP相较于构象拉伸的TPA-t DCPP具有更大的基态-激发态偶极矩差异,因此表现出更高的极性响应灵敏度,该结果与实验结果一致。通过将TPA-DCPP封装在嵌段聚合物F127中,制备了具有良好水溶性和稳定性的极性响应纳米荧光探针TPA-DCPP NPs。TPA-DCPP NPs的荧光强度和发射波长均与溶剂极性呈线性相关,而荧光寿命与溶剂极性呈指数相关。基于此,通过共聚焦荧光强度、原位光谱扫描和荧光寿命成像（FLIM）开发了一种新的极性多维分析方法,用于监测自噬过程中溶酶体的极性变化,并通过癌细胞与正常细胞之间的极性差异实现癌细胞的精准识别。 3.靶向DNA的乳腺癌治疗和自报告荧光纳米探针本章工作将第二章中合成的荧光探针PCP用作G4 DNA的特异性结合荧光探针,研究其对于癌细胞的增殖抑制并通过PCP的细胞器迁移和荧光强度变化实时自报告治疗进程。PCP具有以吡啶阳离子为电子受体,二乙氨基苯为电子供体的平面芳环分子骨架,使其能够通过π-π相互作用与G4 DNA特异性结合。PCP对于线粒体以及核仁表现出良好的靶向性,并与G4 DNA发生相互作用,扰乱细胞周期、引发ROS失衡从而导致细胞凋亡。此外,PCP在细胞凋亡过程中表现出随细胞粘度升高的增强荧光和由线粒体到细胞核的细胞器迁移,可自我报告治疗效果。基于此,我们将PCP、卵磷脂与MCF-7细胞膜融合,开发了一种用于PCP递送的细胞膜衍生囊泡PCP-ML NPs。同源癌细胞膜赋予PCP-ML NPs对MCF-7细胞高效的靶向性,细胞增殖抑制效果显著提高,探针的细胞器易位为癌症诊疗以及原位监测治疗进程提供了非常可靠和有效的方法。PCP-ML NPs的合成和应用为荧光探针在癌症精准诊疗中的应用提供了新的思路。 4.基于“Zn2+干扰”与光疗协同诱导肿瘤细胞死亡的球形核酸本章工作通过一种简便的方法来制备具有癌细胞靶向和多模式协同治疗的智能球形核酸。以三苯胺衍生物为电子供体,吡啶鎓基团为电子受体,噻吩为辅助受体,合成了具有近红外发射的AIE光敏剂MTTPC。将识别膜蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的癌细胞靶向适体sgc8c以及Zn2+特异性结合DNA链Zn（Ⅱ）-MZ通过简单的无铜点击反应与MTTPC偶联,并在水溶液中自组装形成具有光敏剂核心的球形核酸。球形核酸不仅展现了对癌细胞的准确识别和优先积累倾向,而且在癌细胞中实现了显著的“Zn2+干扰”与光疗协同治疗效果,有效地抑制了癌细胞的增殖。用于“Zn2+干扰”和光疗联合肿瘤治疗的球形核酸的开发,解决了传统光疗的乏氧环境下疗效受限和Zn2+递送效率较低等问题,进一步提高癌症治疗效率,对于推动Zn2+介导的离子干扰治疗具有重要的意义。

摘要译文

关键词：

荧光探针; D-A构型; 纳米载体; 细胞成像; 癌症治疗

学位年度：

2024

学位类型：

博士

学科专业：

分析化学

导师：

周艳梅

中图分类号：

O657.3[光化学分析法（光谱分析法）⑨];R313[医用化学]

学科分类号：

070302[分析化学];070306[化学生物学];081704[应用化学];081706[分子化工];1001[基础医学];100601[中西医结合基础医学]

D O I：

10.27114/d.cnki.ghnau.2024.000004