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多光子吸收噻吩/噻唑基铱配合物的合成及生物成像应用探索认领

作者：

冯智慧

学位授予单位：

安徽大学

摘要：

非线性光学多光子吸收（MPA）材料在微加工、生物成像、传感以及光动力学治疗等一系列应用中具有重要意义,尤其是在生物成像领域取得了飞速发展。目前,人们已对无机、有机、无机-有机杂化和配合物多光子吸收材料开展了系统研究。其中,在多光子吸收配合物材料中,金属铱（Ⅲ）配合物由于在常温及生理条件下稳定性高,量子产率高,发光寿命长（一般可达μs）,抗光漂白能力强等优势备受关注。本论文以金属铱（Ⅲ）为中心,具有生物相容性的有机小分子为配体,合成了14种环金属铱（Ⅲ）配合物。系统研究了多光子吸收铱配合物在生物活性分子的识别、生物微环境的响应、亚细胞器动态追踪、荧光寿命成像以及光动力学活性等生物学领域的应用。 1.噻唑/氨基邻菲罗啉铱配合物的多光子吸收和甲基乙二醛的特异性识别选取苯并噻唑衍生物为第一配体（C^N配体）,1,10-邻菲罗啉衍生物为第二配体（N^N配体）,金属铱（Ⅲ）为中心,设计合成了具有多光子吸收活性的环金属铱配合物BPN,BPN2。通过在1,10-邻菲罗啉的5,6位上分别引入单氨基、双氨基,发现双氨基邻菲罗啉铱配合物对甲基乙二醛（MGO）具有特异性识别效应;荧光发射光谱表明配合物BPN2对MGO有明显的荧光响应;质谱分析结果进一步证明了双氨基与MGO的响应产物是具有六元环的稳定结构;理论计算表明配合物BPN2与MGO反应后,更易于电子跃迁,从而实现了荧光增强的过程。BPN2与MGO反应后的产物非线性光学活性也明显增强,有利于进一步开展生物学成像应用探索。BPN2的细胞毒性低,在细胞成像实验中能快速通过细胞膜聚集在溶酶体中,对溶酶体中的MGO进行单、双光子荧光检测。 2.噻唑/邻菲罗啉（-Me/-CHO/-CH2OH）铱配合物的多光子吸收及线粒体双光子荧光寿命成像引入不同给电子能力的基团（-Me/-CHO/-CH2OH）修饰第二配体1,10-邻菲罗啉的4,7位,获得了三种金属铱配合物BPM,BPA,BPH,并通过溶剂挥发法得到了BPM的单晶体。晶体结构解析表明配合物分子内电子离域性高,有利于非线性光学活性的产生,且分子间存在大量的C-H…π和C-H…F非经典氢键相互作用,可有效避免聚集导致的荧光淬灭现象。光物理实验表明随着配合物BPM,BPA,BPH中第二配体给电子能力的增强,荧光强度和量子产率增强,双光子、三光子吸收活性也逐渐增强（BPM>BPH>BPA）。体外选择性试验表明,三种配合物均对DNA具有特异性识别,粘度试验结合分子对接模拟证明了配合物与DNA结合后,限制了分子转动及振动,从而更有利于辐射跃迁。选择发光性质优异的BPM进行细胞成像试验,BPM可通过细胞膜定位于线粒体中,与线粒体DNA相互作用,从而点亮线粒体,并实现了BPM在肿瘤组织及小鼠肿瘤部位的单、双光子荧光成像。此外通过双光子荧光寿命成像（TP-FLIM）实时监测和量化了线粒体受损过程中的粘度动态。 3.嘧啶桥联双核铱配合物的设计合成及光动力学治疗应用探索以苯并噻唑和2-苯基吡啶衍生物为C^N配体,2-嘧啶-苯并咪唑为桥连配体,设计合成了两种单核铱配合物B1,B2,两种对称型双核铱配合物BD1,BD2和两种非对称型双核铱配合物BD3,BD4。光物理性质表明相对于单核铱配合物,双核铱配合物出现荧光大幅度降低现象。选择发光性质好的B1,B2及单线态氧（1O2）产率高的BD4进行生物学应用探索,在光照和黑暗条件,B1,B2具有低的光毒性和暗毒性,而BD4具有高的光毒性。共聚焦成像表明B1和BD4均分布在细胞质中,而B2分布在溶酶体,且具有明亮的荧光信号,可用于单、双光子细胞、组织成像。活、死细胞成像试验证明:BD4在光照下能有效产生1O2,从而诱导细胞凋亡。此外,荷瘤小鼠试验表明:BD4能长时间停留在小鼠肿瘤部位,在光照下抑制小鼠肿瘤生长,使肿瘤消融,有明显的光动力治疗效果。金属铱（Ⅲ）配合物在小鼠体内可通过肝、肾等器官经尿液、粪便等排出体内,对活体损伤小。因此BD4可作为有效的光敏剂用于光动力学治疗。 4.噻吩双吡唑基铱配合物的多光子吸收及线粒体粘度监测为获得高荧光量子产率及优异非线性光学活性的金属铱配合物,选择了非线性光学效应的噻吩双吡唑基团为第二配体,苯基吡啶衍生物为第一配体组合成三种铱配合物TB1,TB2和TB3。配合物TB3中季铵盐的引入提高了分子电荷数和水溶性,TB3在水溶液中荧光量子产率高达52.7%。此外,TB3中季铵盐的引入提高了分子内电子流动性,优化了非线性光学活性,在水溶液具有大的双光子和三光子吸收截面。配合物TB3的粘度试验说明,在高粘度下分子转动受限,辐射能提高。选择在水溶液中发光性质优异的TB3进行细胞试验,TB3细胞毒性低,可通过与RNA的静电作用靶向并点亮线粒体。进一步的应用探索表明,TB3可作为双光子荧光寿命成像探针监测和量化细胞中线粒体裂解时粘度的变化,更重要的是,该探针在荷瘤小鼠中显示出出色的检测异常粘度的能力,可用于荷瘤小鼠黏度异常的成像。

摘要译文

关键词：

噻吩/噻唑基铱配合物; 亚细胞器成像; 双光子荧光寿命成像; 双光子活体成像; 光动力学治疗

学位年度：

2023

学位类型：

博士

学科专业：

无机化学

导师：

田玉鹏张琼

中图分类号：

O641.4[络合物化学（配位化学）];O657.3[光化学分析法（光谱分析法）⑨]

学科分类号：

070304[物理化学];081704[应用化学];081706[分子化工];070302[分析化学];070306[化学生物学]

D O I：

10.26917/d.cnki.ganhu.2023.000056