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不对称芳基咪唑类新型聚集诱导发光探针的构建及其在细胞代谢可视化中的应用研究认领

作者：

黄雪雁

学位授予单位：

中南大学

摘要：

研究背景:细胞代谢作为生物医学研究前沿之一,其可视化对于破译疾病发生发展和发展高效诊断、治疗策略等至关重要。具有聚集诱导发光(AIE)效应的荧光分子探针因其卓越的光稳定性、高灵敏性为细胞代谢的原位监测提供了一种强大工具,它能够突破传统荧光探针在生理环境中存在的聚集诱导荧光淬灭(ACQ)困境,并能稳健地提供空间和时间动力学的信息。细胞代谢的深入探究亟待新型AIE分子探针的开发,以期实现分子工具的创新。研究目的:在这种重要的价值导向下,本文旨在开发新策略以构建新型不对称芳基咪唑类AIE分子,并积极扩展其在细胞代谢可视化和实时监测中的应用。 (1)开发不对称芳基咪唑类AIE荧光分子的构建新策略,以期在温和条件下实现并拓展该荧光骨架的多功能性。 (2)设计开发基于不对称芳基咪唑的新型AIE探针用于监测亮氨酸氨基肽酶(LAP)。 (3)设计开发基于不对称芳基咪唑的新型AIE探针用于自噬的可视化和动态监测。研究方法: (1)提出基于四溴化碳介导的多米诺环化反应的新策略,用于不对称芳基咪唑类AIE荧光分子的构建。使用位点更丰富的不对称酮底物和脒底物来探究该策略的底物范围。 (2)利用新的构建策略,设计合成用于监测LAP的首个基于不对称芳基咪唑的AIE荧光探针ASSI-Leu。将2-(2'-羟基苯基)苯并噻唑(HBT)基团引入到咪唑环4位芳基中,巧妙实现了激发态分子内质子转移(ESIPT)。 (3)利用新的构建策略将多功能整合到单个分子中,从头设计了一种具有溶酶体靶向性的AIE分子探针ASMP-AP以监测自噬途径。 (4)通过光学性质研究、体内和体外的生物应用研究证明新型AIE探针在细胞代谢可视化中的潜在应用价值。研究结果: (1)使用该新策略直接创建了基于4,5位不对称芳基咪唑的10个成员的小型荧光分子库。结构-光物理性质研究揭示了颜色可调性和电荷转移多向性。通过取代基的进一步衍生化,获得了更长发射波长和大斯托克斯位移的AIE荧光分子。该策略可以扩大结构多样性,提供了前所未有的自由度。 (2)通过羟基的保护/脱保护赋予了探针ASSI-Leu 比率型响应的自校准功能。同时,该探针展现出大的斯托克斯(Stokes)位移、良好的生物相容性和灵敏度、优异的选择性和高信噪比。活体成像表明,该探针能够实时可视化顺铂诱导的斑马鱼急性肝损伤模型中的内源性LAP。该研究是新型AIE探针与比率行为协同追踪内源性LAP的首次实施,有望为细胞代谢关键酶辅助诊断疾病提供有效的工具。 (3)探针ASMP-AP显示出大的Stokes位移、良好的细胞渗透性和生物相容性。更重要的是,ASMP-AP能够对pH产生良好的线性响应,这源于其具有pH可操纵的聚集状态。该探针被成功应用于活细胞自噬成像,并被证明能够监测线粒体自噬。此外,探针的优异理化性能还成功实现了药物诱导肝损伤的小鼠模型中激活的自噬可视化。最后,它提供了一个有趣的见解,即黑色素抑制剂1-苯基-2-硫脲(PTU)诱导的自噬在野生型斑马鱼中被清楚地呈现。这是首次使用同时具有AIE特性、溶酶体靶向性和pH依赖性的小分子探针来观察斑马鱼体内的自噬事件。我们创新发展的新型荧光平台有望应用于体内翻译,对自噬在疾病发生发展中的可视化研究具有重要的应用潜力。结论:综上所述,本论文提出了一种温和、简单高效和可扩展的构建策略以获得新型不对称芳基咪唑类AIE荧光分子。利用该策略成功设计产生了能够实时监测细胞代谢相关酶和代谢途径的新型AIE荧光探针,为可视化和理解细胞代谢提供了新的机会和可能性。

摘要译文

关键词：

聚集诱导发光; 细胞代谢; 荧光探针; 不对称芳基咪唑; 酶; 自噬

学位年度：

2023

学位类型：

博士

学科专业：

药物化学

导师：

曾文彬

中图分类号：

R914[药物化学]

学科分类号：

100603[中西医结合药学];100701[药物化学];100705[微生物与生物技术药物学]

D O I：

10.27661/d.cnki.gzhnu.2023.001275