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新型光学诊疗功能材料的研究认领

作者：

石慧

学位授予单位：

东北大学

摘要：

光学成像与治疗,具有无创性、非侵入性、实时原位等优势,在生物医学领域占据重要地位。随着激光器与检测器技术的飞速发展,新兴的光学成像与诊疗技术取得了重大进展,例如NIR-Ⅱ荧光成像,光声成像以及光热治疗等。针对以上技术开发生物安全性与生物相容性好的新型光学功能材料,显得尤为重要。本文旨在开发具有临床转化潜力的光学成像与诊疗功能材料,并对它们的应用进行研究,为目前临床中亟待解决的问题提供新的探索,以及思考与发展方向。我们发现ZC-1001分子,在固体的状态下可以发出强的NIR-Ⅱ(1000-1700nm)荧光,而溶于有机溶剂中时发NIR-Ⅰ(700-900nm)荧光信号,推测它具有AIE效应,并对其可能产生聚集发光的机制进行研究。分别对ZC-1001溶液在体内和体外的应用进行探索。结果显示将其注射到动物体内可依次清晰观察到腘淋巴结。在体外实验中进一步发现,HSA的疏水口袋能够以1:1的摩尔比装载ZC-1001分子,限制它构象的扭曲以及在水中分子间的静电相互作用,使荧光增强120倍以上。并且与BSA、IgG、胰酶、不同的氨基酸等组分相比,ZC-1001对HSA的识别具有很强的特异性,LOD只有15.64nM。更重要的是,在人血清这样的复杂体系中,ZC-1001能够准确检测出HSA浓度。因此,开发了一种新型荧光功能材料,在体内能够对动物淋巴结进行NIR-Ⅰ荧光成像,在体外则是价格低廉、速度快、灵敏度高、检测限低以及特异性强的HSA检测体系。目前在没有辐射的情况下,很难以无创的方式可视化医疗器械在体内的状态。我们基于ZC-1001固体可以产生强NIR-Ⅱ荧光信号的特点,分别在动物体内通过NIR-Ⅱ成像模拟了监测手术缝线的降解过程、内置导管的磨损情况以及AVM栓塞成像并在NIR-Ⅱ荧光成像引导下进行手术切除的过程。并不会对周围软组织以及主要脏器造成组织毒性。以上的研究结果表明,ZC-1001是一种非常有潜力用于医疗器械制造的新型光学成像功能材料,能够非侵入性地可视化其生物降解过程、完整性和混合荧光引导栓塞手术等。癌症是全球关注的公共卫生问题,因此十分有必要研发能够直接区分肿瘤组织与正常组织的新型光学诊疗功能材料。NIR-Ⅱ分子影像作为医学成像领域研究的重点,其对于推动癌症的早期诊断、术中导航以及个体化医疗的发展都是至关重要的。在本研究中,通过ICG标记人源化抗GPC3单克隆抗体,开发了一种HCC靶向的NIR-Ⅱ荧光探针GPC3-ICG。与非靶向的IgG-ICG探针相比,GPC3-ICG在体外表现出HCC细胞系的特异性识别能力。对于高表达GPC3的Huh-7肿瘤,GPC3-ICG能够富集在肿瘤部位,TBR可以达到3.0。小鼠器官的NIR-Ⅱ离体成像也表明GPC3-ICG可以靶向成像Huh-7肿瘤组织。总的来说,GPC3-ICG是一种能够用于HCC靶向成像的NIR-Ⅱ探针,并且有希望用于荧光引导HCC肿瘤切除手术的光学诊断功能材料。除诊断外,随着诊疗一体化概念的提出,越来越多同时具有成像和治疗功能的光学功能材料被开发出来,然而大多数的材料在体内的应用都面临着潜在毒性的威胁。因此在本研究中,基于内源性物质黑色素,通过装载化疗药物,构建了具有光声成像以及化学/光热联合治疗的诊疗一体化纳米粒(M-Dots-CuET)。其中,化疗药物选择的是二乙基二硫代氨基甲酸铜(Ⅱ)复合物(CuET),它是双硫仑在体内与铜络合的代谢物,也是双硫仑治疗癌症的有效成分。但是CuET的疏水性限制了其在体内的应用,将CuET装载到黑色素纳米粒上,可以显著提高它的水溶性。分别在体内和体外对该纳米粒的成像与治疗能力进行了检测。结果表明M-Dots-CuET纳米粒在PBS溶液中具有较强的光声信号,并且具有较好的光热转化能力,光热转换效率达到了34.78%。动物水平实验中,光声成像的结果显示,该纳米粒具有肿瘤富集能力,在给药后1h能够达到最大的肿瘤富集量。同时M-Dots-CuET也表现出优异的肿瘤抑制能力,肿瘤生长抑制值(TGI)为45.1%,结合光热疗法后,TGI可以达到78.6%。综上所述,基于内源性物质构建的M-Dots-CuET诊疗一体化纳米粒为进一步研发癌症的诊疗功能材料提供了一种新的研究策略。总的来说,本研究通过不同的途径,开发了三种具有不同功能的光学成像与诊疗功能材料,它们分别在相应的应用中表现出了优异光学成像与诊疗效果以及巨大的临床转化潜力。

摘要译文

关键词：

光学功能材料; NIR-Ⅱ成像; 聚集诱导发光; 分子影像; 光声成像; 化学/光热治疗; 诊疗一体化; 黑色素纳米粒

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

化学生物学

导师：

程震

中图分类号：

R318.08[生物材料学];TB34[功能材料⑨]

学科分类号：

080501[材料学];080504[高分子材料];083104[生物材料与组织工程];083608[材料生物工程];080902[微电子学及固体电子学]

D O I：

10.27007/d.cnki.gdbeu.2022.000222