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孕早期内分泌干扰物暴露及遗传因素与婴幼儿体格发育的关联研究认领

作者：

张文鑫

学位授予单位：

华中科技大学

摘要：

内分泌干扰物（Endocrine-disrupting chemicals,EDCs）广泛存在于日常环境中,可干扰人体正常的内分泌系统功能。由于暴露来源和途径广泛,人群普遍暴露于多种环境EDCs。孕妇和发育中的胎儿是重要的敏感人群,易受环境暴露的影响,评估孕期常见环境EDCs的暴露风险对保护母婴健康具有重要意义。邻苯二甲酸酯类、双酚类、二苯甲酮类化合物和三氯生（Triclosan,TCS）是孕妇人群经常接触的环境EDCs,主要用于化妆品、防晒霜、香水、清洁剂和食品包装材料等日常用品中。流行病学研究发现孕期暴露于上述EDCs可能影响婴幼儿体格发育,但研究结果并不一致,且既往研究大多针对单个化合物暴露进行分析,忽视了多种EDCs潜在的混合暴露效应。此外,研究发现孕期环境暴露可与遗传因素相互作用,对儿童发育和健康产生影响。然而,关于孕期EDCs暴露对婴幼儿体格发育的影响是否存在遗传背景的特异性,EDCs是否与遗传因素相互作用影响婴幼儿体格发育,目前尚不清楚。本研究基于前瞻性出生队列,通过检测孕妇尿液样本中邻苯二甲酸酯类、双酚类、二苯甲酮类化合物和TCS的浓度水平,评估孕期常见EDCs的内暴露水平,进一步探究孕期多种EDCs混合暴露对婴幼儿体格发育的影响。同时,本研究基于现有大型多种族全基因组关联研究数据,通过构建出生体重多基因遗传评分（Polygenic score,PGS）,评估遗传因素对婴幼儿体格发育的影响。最后,结合孕期EDCs暴露和出生体重PGS数据,探究孕期EDCs暴露与遗传因素在影响婴幼儿体格发育中的交互作用,为识别孕期EDCs暴露的健康风险提供重要的流行病学研究证据。第一部分孕期内分泌干扰物暴露与婴幼儿体格发育的关联研究目的:研究孕妇尿液中四类典型EDCs的内暴露水平及影响因素,并探究孕期EDCs单独和混合暴露与婴幼儿出生和2岁时体格发育的关联。方法:本研究基于武汉市的一项前瞻性出生队列,以2013～2015年间招募的2 139对母婴为研究对象。采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱联用法测量孕妇早期尿液样本中的四类16种EDCs代谢物（具体包括:9种邻苯二甲酸酯类、3种双酚类、3种二苯甲酮类和TCS）的浓度。通过Spearman秩相关分析各化合物之间的相关性,并使用广义线性回归模型分析尿中EDCs浓度的影响因素。出生时测量新生儿的出生身长和出生体重,随访测量婴幼儿2岁时身长和体重。使用世界卫生组织（World Health Organization,WHO）发布的儿童生长标准对婴幼儿体格发育指标[身长、体重、身长别体重（Weight for length,WFL）和体质指数（Body mass indes,BMI）]按照月龄和性别进行标准化转换为z评分,根据临床定义和WHO标准对婴幼儿体格发育结局（低出生体重儿、巨大儿、小于胎龄儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖等）进行划分。单污染物暴露模型中使用广义线性回归分析各EDCs单独暴露与体格发育指标z评分的关联,使用非条件Logistic回归分析各EDCs单独暴露与体格发育结局风险的关联。多污染物混合暴露模型中使用加权分位数和（Weighted quantile sum,WQS）回归分析多种EDCs混合物暴露与婴幼儿体格发育指标和结局的关联,同时计算各EDCs对关联的贡献权重。结果:（1）本研究人群尿样中检测的16种EDCs代谢物,除双酚AF（Bisphenol AF,BPAF）和邻苯二甲酸单甲酯（Mono-methyl phthalate,MMP）检出率低于50%外,其余物质检出率均在75%以上。经尿比重校正后,邻苯二甲酸单丁酯（Mono-n-butyl phthalate,Mn BP）的几何均数浓度最高（59.70μg/L）,其次为邻苯二甲酸单异丁酯（Mono-iso-butyl phthalate,Mi BP）(17.62μg/L)。用Mn BP和Mi BP的摩尔浓度之和表征的邻苯二甲酸二丁酯（Dibutyl phthalates,DBP）的内暴露水平较高,尿比重校正后的几何均数浓度为0.39μmol/L。相关性分析结果显示,孕妇尿中邻苯二甲酸酯类化合物间相关性最强（相关系数:0.30～0.98,P<0.01）,二苯甲酮类化合物与TCS以及低分子量的邻苯二甲酸酯类化合物(邻苯二甲酸单乙酯（Mono-ethyl phthalate,MEP）、Mn BP和Mi BP)间也存在较强的正相关（相关系数:0.20～0.32,P<0.05）。影响因素分析发现,孕妇年龄、孕前BMI、受教育水平和家庭收入水平与尿中多种EDCs的浓度呈显著正相关;尿中EDCs浓度呈现显著的季节差异,表现为夏季高、冬季低的特征。（2）孕期EDCs暴露与体格发育指标的关联:单污染物暴露模型分析发现,孕早期尿中MEP和DBP浓度水平每增加一个自然对数单位,婴幼儿2岁时BMIz评分分别增加3.51%（95%CI:0.02%,7.00%）和7.54%（95%CI:2.96%,12.13%）;多污染物混合暴露模型分析发现,孕早期尿中EDCs混合物暴露与2岁时BMIz评分的正向关联显著（P<0.05）,其中DBP贡献权重最大（49%）,其次为MEP（28%）。孕期EDCs暴露与体格发育结局的关联:单污染物暴露模型分析发现,孕早期尿中DBP浓度水平与婴幼儿2岁时超重肥胖发生风险呈显著正相关（OR=1.24,95%CI:1.09,1.41）;多污染物混合暴露模型分析进一步发现,孕早期尿中EDCs混合物暴露与儿童超重肥胖发生风险的正向关联显著（P<0.05）,DBP是贡献权重最大的化合物（46%）,其次为MEP（16%）。结论:武汉地区的孕妇人群广泛暴露于多种环境EDCs,DBP的内暴露水平较高。多种EDCs之间相关性较强,可能存在共同的暴露来源。孕妇尿样中EDCs浓度受年龄、孕前BMI、受教育水平和采样季节等多种因素影响。孕早期多种EDCs混合暴露与儿童超重肥胖发生风险增加显著相关,DBP对关联的贡献权重最大。第二部分遗传因素与孕期内分泌干扰物暴露对婴幼儿体格发育的交互作用研究目的:构建出生体重PGS评估遗传因素对婴幼儿体格发育的影响,并探究孕期EDCs暴露和出生体重PGS在与婴幼儿体格发育关联中的交互作用。方法:（1）基于上述前瞻性出生队列,选取出生队列截至2019年12月回医院完成2岁体检并有可用脐血样本的2 803对母婴为研究对象。采用Illumina Infinium Asian Screening Array-24 v1.0（ASA）基因芯片测量脐血DNA样本对研究对象进行基因分型。基于现有大型多种族出生体重的GWAS研究结果,分别使用PRSice2和LDpred2算法在本研究人群中构建出生体重PGS,通过比较不同算法和参数条件下构建的PGS与出生体重的关联强度选择最佳PGS用于后续分析。使用线性回归模型分析PGS和婴幼儿体格发育指标的关联,使用非条件Logistic回归分析PGS与体格发育结局的关联。使用限制性立方样条（Restricted cubic spline,RCS）模型分析PGS与体格发育指标和结局间的剂量-反应关系。（2）对第一部分研究人群追踪随访,选取回医院完成儿童2岁体检且具有出生体重PGS数据的940对母婴,探究孕期EDCs暴露与出生体重PGS的交互作用对婴幼儿体格发育的影响。按照PGS三分位数将940名婴幼儿分为低PGS组（N=314）、中间PGS组（N=312）和高PGS组（N=314）。在总人群和各PGS组中采用非条件Logistic回归分析孕期EDCs暴露与婴幼儿体格发育结局的关联,采用广义线性模型分析孕期EDCs暴露与婴幼儿体格发育指标的关联,通过在模型中纳入EDCs和PGS的交互项,分析孕期EDCs暴露和PGS在与婴幼儿体格发育关联中的交互作用。进一步对EDCs按照较高三分位数分为高、低暴露组,联合EDCs分组和PGS分组将人群分为六组,并以低EDCs暴露中间PGS组为参照组,分析孕期EDCs暴露和PGS在与婴幼儿体格发育关联中的联合作用。结果:（1）LDpred2算法构建的PGS表现优于PRSice2。最佳PGS与出生体重呈显著正相关,校正出生胎龄和性别后,PGS每增加一个标准差,出生体重增加79.51g(P=1.67×10-29)。出生体重PGS与婴幼儿出生和2岁时的身长、体重、WFL和BMIz评分均呈显著正相关（b:0.08～0.17,P<0.01）;RCS分析结果显示,PGS与上述体格发育指标z评分均存在明显的线性剂量反应关系(P线性<0.01)。PGS与婴幼儿体格发育结局的关联分析发现,校正出生胎龄和性别后,PGS每增加一个标准差,巨大儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险分别增加58%（OR=1.58,95%CI:1.33,1.89）、52%（OR=1.52,95%CI:1.36,1.70）和9%（OR=1.09,95%CI:1.00,1.20）,而低出生体重儿和小于胎龄儿风险分别降低28%（OR=0.72,95%CI:0.53,0.96）和38%（OR=0.62,95%CI:0.54,0.70）;RCS分析结果显示,PGS与上述体格发育结局发生风险均存在显著的线性剂量反应关系(P线性<0.05);PGS最高10%的婴幼儿巨大儿和大于胎龄儿的发生风险显著更高（P<0.01）,PGS最低10%的婴幼儿小于胎龄儿的发生风险显著更高（P<0.01）。（2）在940名婴幼儿中,根据PGS三分位数分组后,相比中间PGS组,高PGS组大于胎龄儿和儿童超重肥胖的发生风险OR值分别为2.49（95%CI:1.52,4.18）和1.40（95%CI:0.95,2.07）,低PGS组小于胎龄儿的发生风险OR值为1.76（95%CI:1.08,2.90）。PGS分层分析发现:孕早期尿中Mi BP和出生体重PGS在与大于胎龄儿发生风险的关联中存在显著交互作用(P交互<0.05),仅在高PGS组中观察到显著的风险效应（OR=1.42,95%CI:1.05,2.08）;同样,仅在高PGS组中发现,孕早期DBP暴露与大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险的正向关联显著（P<0.05）。联合作用分析发现:孕早期DBP高暴露和高PGS在与大于胎龄儿和儿童超重肥胖发生风险的关联中存在显著的联合作用,与低DBP暴露中间PGS组相比,高DBP暴露高PGS组大于胎龄儿（OR=3.51,95%CI:1.64,7.69）和儿童超重肥胖（OR=2.41,95%CI:1.33,4.37）的发生风险最高;此外,相比低暴露中间PGS组,邻苯二甲酸丁苄酯（Butylbenzyl phthalate,BBz P）高暴露和高PGS在与儿童超重肥胖发生风险增加的关联中也存在显著的联合作用（P<0.05）,TCS、BBz P和邻苯二甲酸二-2-乙基己酯（Di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP）高暴露和高PGS在与大于胎龄儿发生风险增加的关联中存在显著的联合作用（P<0.05）,2,4-二羟基二苯甲酮（2,4-Dihydroxybenzophenone,BP-1）、双酚A（Bisphenol A,BPA）、双酚S（Bisphenol S,BPS）等高暴露和低PGS在与小于胎龄儿发生风险增加的关联中存在显著的联合作用（P<0.05）。结论:出生体重PGS与婴幼儿体格发育水平的正向关联显著,可一定程度上表征遗传因素对婴幼儿体格发育的影响,较高PGS的婴幼儿巨大儿、大于胎龄儿和儿童超重肥胖的遗传风险更高,较低PGS的婴幼儿低出生体重和小于胎龄儿的遗传风险更高。孕期DBP暴露与婴幼儿大于胎龄儿和超重肥胖发生风险的正向关联在高PGS组中最显著。孕期EDCs暴露可能与遗传因素相互作用影响婴幼儿体格发育。

摘要译文

关键词：

内分泌干扰物; 体格发育; 超重肥胖; 出生队列; 多基因评分

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

劳动卫生与环境卫生学

导师：

徐顺清

中图分类号：

R174[婴幼儿保健与卫生]

学科分类号：

100225[预防医学];100404[儿少卫生与妇幼保健学];100406[社会医学与健康教育学]

D O I：

10.27157/d.cnki.ghzku.2022.006256