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手性磷酸及手性磷酸镁催化的不对称合成研究认领

作者：

何华玲

学位授予单位：

天津大学

摘要：

自2000年以来,有机小分子催化的不对称合成成为有机化学的研究热点,各种有效的小分子催化剂被报道并成功应用于许多不对称转化中。手性磷酸作为一种多功能Br（?）nsted酸催化剂,具有性质稳定、酸性适中、简便易得等优点,已经被成功应用于许多不对称有机转化中。本文首先综述了手性磷酸的结构特点、活化模式以及几类骨架的手性磷酸和金属磷酸盐的研究进展,随后发展了一系列手性磷酸或金属磷酸盐催化的含特殊结构的手性化合物的不对称催化合成方法,主要研究内容如下:发展了BINOL骨架的手性磷酸硼衍生物催化的三氟甲基化酮亚胺的不对称转移氢化反应,该方法被成功应用于两种药物分子的三氟甲基类似物的全合成中。以2-1a为模板底物,通过对手性磷酸、溶剂、催化剂用量、温度等条件的筛选确定了反应最佳条件,在此条件下,以优异的收率和对映选择性（up to 98%yield,96%ee）合成了一系列具有光学活性的α-三氟甲基苯乙基苯胺类化合物。随后,该不对称还原反应方法被应用于药物Fendiline和NPS R-568的三氟甲基类似物的全合成中。以优秀的收率和立体选择性获得目标药物分子并避免了使用昂贵和有毒的过渡金属。最后,提出了一个可能的过渡态,原位生成的手性磷酸硼作为反应的催化剂,硼中心通过路易斯酸/路易斯碱相互作用来活化底物亚胺的氮原子,P=O部分的氧作为路易斯碱与儿茶酚硼烷配位,硼烷上的氢在手性环境中进攻活化的亚胺,生成手性产物三氟甲基化苯乙基苯胺衍生物。含氮原子的季碳中心由于在天然产物中的广泛存在以及在有机合成中的应用而备受关注。在这一部分,我们开发了一种[H8]-BINOL衍生的手性磷酸催化的4-氨基吲哚与α-芳基烯酰胺的Friedel-Crafts烷基化反应,实现吲哚C-7位的不对称官能化。通过对催化剂、溶剂、催化剂用量等条件的筛选确定了反应的最佳条件。通过该反应以良好的收率和对映选择性（up to 95%yiled,>99%ee）合成了一系列具有光学活性的含氮原子季碳中心的吲哚取代的手性胺衍生物,产物3-21a的绝对构型通过X射线衍射分析进行了确认。通过对手性产物的衍生化,产物上的苄基保护基在Pd/C氢气作用下脱除,ee值保持不变。最后,提出了可能的反应过渡态。α-芳基烯酰胺互变产生相应的酮亚胺,手性磷酸通过两个氢键作用活化底物亚胺和吲哚,在手性环境中吲哚C-7位对酮亚胺进行亲核加成,生成手性的Friedel-Crafts产物。在前面工作的基础上,通过合理的设计,发展了手性磷酸镁催化的4-氨基吲哚与β,γ-不饱和α-酮酯的不对称C-7 Friedel-Crafts alkylation/N-Hemiactalization串联反应。以4-N-苄基吲哚4-15a和（E）-2-氧代-4-苯基丁-3-烯酸甲酯4-1a为模板底物,通过对催化剂、溶剂、催化剂用量的筛选,确定了反应的最佳条件。在最佳反应条件下,以较高的收率（up to 98%yield）,对映选择性（up to 99%ee）和非对映选择性（up to>20:1 d.r.）合成了一系列手性1,7-环化的三环吲哚衍生物,该吲哚骨架存在于许多生物活性分子中。其中产物4-18w的绝对构型通过X射线衍射分析进行了确认。对产物进行了衍生化,经脱苄基保护得到手性保持的衍生物,经脱水得到一个单一手性的产物。最后,基于控制实验和已有的文献报道,提出了可能的双活化模式。最后,我们研究了β,γ-不饱α-酮酯和硅酮缩醛的高效不对称Mukaiyama-Michael反应。通过对催化剂、溶剂和温度的筛选,对反应条件进行了优化。以甲苯为溶剂,2.5 mol%Mg[P4]2为催化剂,4（?）分子筛为添加剂,在-30℃条件下,得到了最佳反应条件。在此条件下,进行了底物谱拓展,获得了一系列功能化的1,5-二羰基加合物,收率高达96%,对映选择性高达98%ee。为确定产物的绝对构型,在碱性条件下进行水解得到二羧酸产物,并通过X射线衍射分析确定了其绝对构型。最后,对反应中间体进行分离鉴定,提出了两种合理的反应机制和过渡态,包括经典的1,4加成和协同的hetero-Diels-Alder[4+2]环加成。

摘要译文

关键词：

不对称合成; 手性磷酸; 金属磷酸盐; 吲哚; 傅克反应; 转移氢化; 手性胺; Mukaiyama-Michael加成

学位年度：

2021

学位类型：

博士

学科专业：

化学工程与技术

导师：

Jon C.Antilla

中图分类号：

O621.251;O621.25[化学性质、有机化学反应]

学科分类号：

070303[有机化学];081704[应用化学]

D O I：

10.27356/d.cnki.gtjdu.2021.000618