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两种含钴Co(ⅱ)配聚物的制备表征及其在抗结肠癌中的作用及机制研究认领

作者：

王腾

学位授予单位：

山东大学

摘要：

前言近年来,结肠癌发病率逐年升高,且死亡率位居恶性肿瘤前三位。多数结肠癌患者就诊时已属晚期,化疗是延长生存期的主要治疗方法。目前化疗方案多以铂类制剂为基础,但是铂类药物的耳毒性、肾毒性以及神经毒性等毒副作用及耐药性等问题使得铂类抗癌药物在临床的广泛应用受到了极大限制。因此,急需研发一种新型的疗效确定,且不易产生耐药的化疗药物,以增加抗肿瘤的疗效,为结肠癌的治疗提供新的策略。配位聚合物(Coordination Polymers,CPs)是一种聚合物,以金属离子或金属簇与有机配体进行自组装形成,通常由相应的金属盐与功能化配体合成。已有大量研究表明,多种金属配聚物展现了强大的抗肿瘤活性。钴元素(Cobalt,Co)作为一种过渡金属,是人体必需的微量元素之一,因其独特八面体结构,Co被广泛用于合成多种金属配聚物,多项研究表明其具有抗肿瘤及光化学性能,被应用于抗癌和光催化研究,并成为近些年的研究热点。基于此,本课题采用水热合成法合成了两种新型的含钴金属配聚物,[Co(L)(dcdps)]n(1)(Co1)以及[Co(L)(bdc)]n(2)(Co2)。这两种配聚物的中心离子选用钴离子,配体选用多吡啶环配体,进一步分析其表征,发现Co2具有良好的稳定性及催化降解有机染料的作用。在此基础上,我们进一步研究了两种金属配聚物的抗肿瘤作用及其机制,发现两种配聚物均具有抑制肿瘤细胞增殖、迁移及促进其凋亡的作用,并发现上述作用可能与丁酸盐的生成并抑制HDAC2表达有关,为结肠癌的治疗提供了实验基础及新的治疗靶点。第一部分两种含钴配聚物的设计、合成及其表征、光催化性能鉴定研究目的1.设计并合成两种含钴配聚物Compond1和Compond2。2.测试两种配聚物的表征及其降解蓝色染料的特点。研究方法1.选取的金属离子为Co(Ⅱ)离子,配体选取为H2bdc=1,4-苯二甲酸,H2dcdps=4,4'-磺酰基二苯甲酸,L=4,4-((2,5-二甲硫基)-1,4-亚苯基)二吡啶,通过水热合成法合成两种含钴配聚物。2.通过X射线单晶衍射、傅里叶变化红外光谱、光催化活性实验测试新合成的两种含钴配聚物的表征及光稳定性。3.通过有机染料催化降解实验,测试新合成的两种含钴配聚物的催化性能。研究结果1.合成了两种新型的含钴配聚物,[Co(L)(dcdps)]n(1)(Co1)以及[Co(L)(bdc)]n(2)(Co2),通过水化元素分析及X射线单晶衍射分析其结构。通过对含钴配聚物Co1分子计算,Co1中各元素含量理论值分别为:C 55.89%,H 3.52%,N 4.07%,元素分析测试结果为:C 55.31%,H 33.52%,N 4.01%,测试结果与理论相符。我们在室温条件下得到了 Co1的单晶,并对其进行X射线单晶衍射测试,通过对单晶数据进行分析,结果表明Co1是三斜晶系P-1空间组,是一种二位分层结构。通过对Co2分子计算,Co2中各元素含量理论值分别为:C 57.04%,H 3.68%,N 5.12%,元素分析测试结果为:C 57.37%,H 3.87%,N 5.22%,测试结果与理论相符。Co2的拓扑结构显示配位聚合物以一种5组互穿的三维网络结构,是一种dia{66}的点阵模型,该结构是一种无孔结构。2.傅里叶变换红外光谱FTIR测试发现,Co1和Co2的配位聚合物中不含H20或其它质子化溶剂。配聚物中有机配体的所有羧基都是去质子化的。dcdps2-配体的完全单齿螯合配位Co1和bdc2-配体的单齿桥连Co2。3.Co1在紫外光照射搅拌条件下发生降解,降解成一种溶于水的金属离子及有机阴离子配体或者其它溶于水的成分。而相同条件下Co2未发生降解,保持稳定。选取Co2作为有机染料的多相光催化剂,有机染料选取亚甲基蓝作为代表性染料污染物,紫外光照条件下,Co2催化亚甲基蓝降解,效果明显,其水溶液中亚甲基蓝浓度变化明显,催化活性较高,具有较高的光催化活性。研究结论1.配体L,dcdps2-与bdc2-与Co(Ⅱ)盐Co(NO3)2·6H2O在溶剂热的条件下成功合成了两种配位聚合物Co1、Co2,制备方法简便,产率较高,适用于大规模制备合成。2.Co1是一种二维多孔片层结构,片层之间存在π-π共轭,形成一种片层堆积的三维网络多孔结构。Co2的晶体结构是5组互穿的三维立体结构,在水体系中紫外光照射条件下能保持稳定,能应用于光催化水体系中有机染料降解。3.Co2作为一种稳定的光催化剂,能光催化降解水溶液中的有机染料亚甲基蓝,催化效率较高,且重复性好,并且Co2可在甲醇中进行催化活性复活。第二部分两种含钴配聚物在抗肿瘤中的作用及机制研究研究目的1.在细胞水平检测两种含钴配聚物Co1及Co2的抗肿瘤作用2.初步探讨其抗肿瘤的可能分子机制,为结肠癌的治疗提供实验基础及新的治疗靶点研究方法1.取生长处于对数期各肿瘤细胞,分为以下3组:正常对照组、Co1处理组、Co2处理组。两种配聚物Co1及Co2分别共培养24h后进行下一步处理。应用MTT实验检测各组细胞活性;Hoechst 33342/PI双染检测两种配聚物对结肠癌细胞凋亡的影响;细胞划痕实验测试其抑制细胞迁移的能力;裸鼠成瘤试验观察其在动物模型中的抗肿瘤作用。2.将小鼠分为正常对照组、结肠癌模型组、Co1处理组、Co2处理组。应用ELISA检测试剂盒检测小鼠结肠中丁酸盐的含量。结肠癌SW480细胞经Co1及Co2处理24h后,收取各组细胞总蛋白,利用Western-blot检测凋亡/增殖相关蛋白及目的蛋白的表达情况。研究结果1.与对照组相比,Co1及Co2均可明显抑制多种肿瘤细胞活性,尤其是在结肠癌细胞系SW480中,Co1抑制细胞活性效果要明显强于Co2。2.与对照组相比,Co1处理后细胞凋亡率明显升高,可达20%左右,Co2处理组同样可促进细胞凋亡,凋亡率在11%左右,且Co1组与Co2组差异有统计学意义(P<0.05)。3.Co1及Co2均可明显抑制肿瘤细胞的迁移;在第24h时,Co1对肿瘤细胞迁移的抑制作用要强于Co2处理组,差异有统计学意义(P<0.05)。4.与对照组相比,Co1组及Co2组小鼠皮下肿瘤生长缓慢。在第16d时,肿瘤的大小开始表现出较明显的差异,随着时间的延长,Co1及Co2组与对照组的差异逐渐增大,在第28d达到高峰(P均<0.01),Co1对肿瘤生长的抑制作用要明显强于Co2组。5.与模型组相比,在第7d及第14d,Co1可明显促进结肠癌小鼠丁酸盐的产生(P<0.01)。Co2同样可促进丁酸盐的产生,其作用要弱于Co1。6.Co1通过上调促凋亡因子Cleaved caspase-3表达、下调促生存因子BCL-2表达而发挥促凋亡作用;Co2明显抑制了 cleaved caspase-12的表达,表明Co2可能通过抑制肿瘤细胞的内质网应激而发挥抗肿瘤作用。7.与模型组相比,Co1处理组HDAC2的表达明显下调,差异具有统计学意义(P<0.01),Co2同样可抑制HDAC2的表达,其抑制能力较Co1弱。研究结论1.Co1及Co2可明显抑制多种肿瘤细胞的活性。2.Co1及Co2可促进结肠癌细胞的凋亡、抑制其细胞迁移、抑制肿瘤的生长。3.Co1及Co2通过凋亡通路、内质网应激通路及下调HDAC2而发挥抗肿瘤作用。

摘要译文

关键词：

钴配聚物; 表征; 催化降解; 配聚物; 含钴配聚物; 抗肿瘤; 丁酸盐; HDAC2

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

内科学（消化系病）（专业学位）

导师：

郭建强

中图分类号：

R735.35;R735.3[肠肿瘤⑨]

学科分类号：

1002[临床医学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2022.006753