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钙卫蛋白在急性冠脉综合征相关急性肾损伤中的作用及机制研究认领

作者：

真晓雯

学位授予单位：

山东大学

摘要：

研究背景急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）作为急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）常见并发症,与ACS预后密切相关,且两者互为因果,形成恶性循环。早期识别AKI,并对高危人群予以早期干预,具有重要的临床意义。目前,临床上仍然以血肌酐（serum creatine,Scr）和尿量作为诊断AKI的主要依据。但Scr变化并不能实时反映肾脏功能,Scr变化晚于肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）的变化,同样的,尿量则更容易受到多种因素影响,如容量状态、药物等非肾脏因素。因此,在AKI诊断中,Scr以及尿量水平是一种延迟的、不可靠的指标,在临床上我们需要新的早期标志物早期识别AKI高危患者,及时给予相应处理,改善患者预后。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin,NGAL）及钙卫蛋白是目前两种新型AKI早期诊断生物标志物。研究表明,血清NGAL水平可以预测高危ACS患者冠状动脉造影后血液透析的发生率,同时也是脓毒症患者、重症监护患者或急症患者AKI的诊断和预后良好生物标志物。NGAL在不同组织类型中以非常低的恒定水平表达,在发生急性肾损伤后,NGAL表达明显上调,后随肾功能改善,血浆NGAL水平明显下降;AKI患者病情越严重,其血浆NGAL水平越高,并且血浆中NGAL水平随肾功能改善逐步下降。血浆钙卫蛋白是危重外科手术患者AKI的良好生物标志物。在重症监护室脓毒症患者中,血浆钙卫蛋白在脓毒症AKI患者中的表达明显高于非AKI患者,血浆钙卫蛋白可以早期预测脓毒症AKI的发生。体外循环的心脏手术后7天内发生AKI的患者术后即刻钙卫蛋白水平显著升高,心脏手术后即刻血浆钙卫蛋白水平可预测AKI的发生,且与年龄无关,血浆钙卫蛋白是与心脏手术相关的AKI的早期标志物。虽然既往研究显示NGAL及钙卫蛋白是脓毒症、危重症及心脏术后等疾病相关AKI早期诊断的良好生物标志物,但ACS相关AKI（ACS-AKI）相较于脓毒症、危重症及心脏术后AKI的发病机制不同,NGAL及钙卫蛋白能否作为ACS-AKI的早期生物标志物尚不明确。本研究的主要目的是评估NGAL及钙卫蛋白在ACS-AKI早期诊断中的作用以及血浆NGAL和钙卫蛋白两者联合应用在早期诊断ACS-AKI中的价值。研究目的（1）筛选ACS-AKI的危险因素,分析其与血浆钙卫蛋白、NGAL的相关性;（2）血浆钙卫蛋白、NGAL单一指标应用在ACS-AKI早期诊断中的价值;（3）血浆钙卫蛋白、NGAL两指标联合应用在ACS-AKI早期诊断中的价值。研究对象与方法前瞻性纳入烟台毓璜顶医院心内科收治的172例ACS患者,其中男性110例（64%）,女性62例（36%）,该研究通过了烟台毓璜顶医院伦理委员会审查和批准。纳入标准:年龄超过18岁,符合ACS的诊断,并出现症状后48小时内入院。排除标准:需要慢性腹膜或血液透析治疗的慢性肾脏疾病、肾移植、炎症性肠病、恶性肿瘤、感染、肝脏、甲状腺疾病、肺部疾病、自身免疫疾病及正接受抗炎药物治疗患者。所有纳入的患者在入院时和入院后每天检测Scr水平。AKI诊断根据急性肾损伤网络（Acute kidney injury network,AKIN）标准确定,定义为Scr突然（48小时内）升高≥0.3 mg/dL,Scr百分比升高大于或等于50%（比基线增加1.5倍）,或需要肾替代治疗。根据AKI诊断将患者分为AKI组和非AKI组。收集的临床资料包括:（1）入院时的年龄、性别、ACS类型、血压等基本信息;（2）高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、蛋白尿病史及既往用药史;（3）入院时实验室资料及辅助检查,如B型钠尿肽（Brain Natriuretic Peptide,BNP）、白细胞（White blood cell counts,WBC）、血红蛋白（Hemoglobin,Hb）、肌酸激酶同工酶（Creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB）、肌钙蛋白I（Cardiac troponin I,cTnI）、乳酸脱氢酶（Lactic dehydrogenase,LDH）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein cholesterol,LDL）、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、Scr由医院中心实验室检测。彩色多普勒超声心动图进行心脏结构及功能评估并测定左心室射血分数（Ejection Fraction,EF）。在入院时（6小时内）尽快获得用于钙卫蛋白和NGAL检测的血液样本,并在-80℃下保存用于批量分析。使用酶联免疫吸附测定试剂盒（Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）进行血浆钙卫蛋白和血浆NGAL的测定,操作方法及步骤严格按照说明书的要求进行。进行生物标志物分析的研究人员对AKI诊断是不知情的。结果1.患者的一般临床特点及AKI的患病率研究共纳入172例ACS患者（158例在住院期间进行了血管造影或经皮冠状动脉介入治疗）,其中包括72例急性ST段抬高型心肌梗死（Acute ST segment elevated myocardial infarction,STEMI）患者、35例急性非ST段抬高型心肌梗死（Non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI）患者和65例不稳定性心绞痛（Unstable angina,UA）患者。共有23例患者（STEMI,N=16;NSTEMI N=6;UA,N=1）诊断为AKI。本研究中AKI的患病率为13.4%。大多数AKI患者为1期肾损伤（87%）且住院期间没有患者需要透析。2.AKI组和非AKI组间一般临床特点无显著性差异在本研究中,AKI组与非AKI组在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、既往用药、蛋白尿、入院时CK-MB、肌钙蛋白I、BNP以及住院期间是否行血管造影或经皮冠状动脉介入治疗等方面无显著差异（P>0.05）。3.与非AKI组相比,AKI组中STEMI占比更高与非AKI组相比,AKI组中STEMI患者占比更高（69.6%vs 37.6%,P=0.006）,而UA的占比更低（4.3%vs 42.9%,P<0.001）。以上结果说明,相较于NSTEMI和UA患者,STEMI患者更容易发生AKI。4.与非AKI组相比,AKI组GRACE风险分层更高与非AKI组相比,AKI组的GRACE评分均值更高（144.25±28.54 vs 115.47±34.93,P=0.027）,同样,AKI组中GRACE高危风险分层的占比也更高（56.5%vs 20.1%,P<0.001）。以上结果说明,相较于低风险分层患者,高风险分层ACS患者更容易发生AKI。5.与非AKI组相比,AKI组入院肾功能更差与非AKI组相比,AKI组的入院时Scr更高（106.50±18.14 vs 72.07± 13.59 μmol/L,P<0.001）,入院时eGFR较低（54.84±14.02 vs 88.65±18.68 mL/min,P<0.001）,提示既往肾功能受损患者发生AKI的风险更高。6.AKI组相较于非AKI组有更高的炎症水平与非AKI组相比,AKI组的LDH（960.56±943.36 vs 475.24±438.23 U/L,P=0.014）、WBC（11.98±3.89 vs 8.74±3.97 ×109/L,P= 0.041）均有明显升高,提示AKI组相较于非AKI组有更高的炎症水平。7.与非AKI组相比,AKI组的心功能更差与非AKI组相比,AKI组的EF更低（53.57±11.07%vs.62.27±5.92%,P=0.003）,提示AKI组的心功能更差。8.与非AKI组相比,AKI组血浆钙卫蛋白、NGAL均明显升高AKI组与非AKI组血浆钙卫蛋白、NGAL的比较结果显示,与非AKI组相比,AKI组血浆钙卫蛋白（5942.26±1955.88 ng/mL vs.3210.29±1833.60 ng/mL,P<0.001）和血浆NGAL（164.91 ±43.63 ng/mL vs.122.48±27.33 ng/mL,P<0.001）更高。9.ACS-AKI的决定因素单因素分析显示,GRACE评分高危危险分层、钙卫蛋白、血浆NGAL、入院eGFR、STEMI与AKI相关。同时,多元logistic回归分析显示血浆钙卫蛋白（OR=1.001;P=0.007）和血浆NGAL（OR=1.040;P=0.002）的水平与AKI独立相关。GRACE评分危险分层和STEMI也是AKI的独立危险因素。10.血浆钙卫蛋白和NGAL可以作为ACS-AKI的早期诊断生物标志物血浆钙卫蛋白、NGAL、入院Scr对于AKI识别的受试者工作特征曲线下面积以及钙卫蛋白、NGAL联合应用对于AKI识别的曲线下面积结果显示,钙卫蛋白和NGAL两种血浆生物标志物对AKI均具有显著的早期识别能力（钙卫蛋白曲线下面积0.864,P<0.001;NGAL曲线下面积0.850,P<0.001）,且两者均优于Scr（曲线下面积0.778,P<0.001）。钙卫蛋白的敏感性为88.9%,特异性为76.8%,截断值为4506.62 ng/mL;NGAL的敏感性为77.8%,特异性为80.4%,截断值为135.69 ng/mL。11.血浆钙卫蛋白和NGAL联合应用可以提高对ACS-AKI的早期诊断能力钙卫蛋白与NGAL联合应用的曲线下面积为0.898（P<0.001）,高于钙卫蛋白的曲线下面积0.864以及NGAL的曲线下面积0.850,提示钙卫蛋白与NGAL联合应用相对于钙卫蛋白或者NGAL单指标具有更好的早期发现AKI的能力。血浆钙卫蛋白联合NGAL的阳性预测值和阴性预测值分别为0.44和0.98。结论本研究表明,血浆钙卫蛋白和NGAL可以作为ACS-AKI的早期诊断生物标志物,两者联合应用相较于单一指标可以更好的早期识别AKI。研究背景急性冠脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）是急性心血管疾病的常见类型,严重危害人类健康。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是ACS的常见并发症之一,ACS相关AKI（acute coronary syndrome associated acute kidney injury,ACS-AKI）的发生率约为12.0%37.0%。肾功能的恶化可使心功能障碍进一步恶化并产生恶性循环,增加治疗成本,严重影响患者预后。深入研究ACS-AKI的发病机制,有针对性的探索其早期诊断方法,探索优化的预防和治疗措施,具有重要的临床意义。目前,钙卫蛋白是AKI早期检测、鉴别诊断和预后评估的生物标志物之一。既往研究及我们的前期研究均发现钙卫蛋白与ACS-AKI有关,钙卫蛋白作为ACS-AKI早期识别生物标志物优于肌酐、尿素氮等传统指标。但钙卫蛋白参与调控ACS-AKI的机制尚不清楚。钙卫蛋白是S100蛋白家族成员S100A8与S100A9的异二聚体,是一种固有免疫系统的激活剂,主要表达在中性粒细胞、单核细胞和早期分化的巨噬细胞等细胞表面,己证实可诱导细胞骨架重组、趋化和细胞因子表达。肾损伤时,肾小管上皮细胞可以释放钙卫蛋白到细胞外作为损伤相关模式分子,结合到细胞表面受体包括toll样受体4以及高级糖基化终产物受体,从而激活免疫效应细胞,参与中性粒细胞的招募、炎性因子及黏附分子的诱导生成等病理生理过程,促进了肾损伤的发展。近有研究显示钙卫蛋白在缺血再灌注大鼠肾脏损伤中可以促进肾脏组织炎性细胞浸润,继而诱导炎性分子表达,从而造成肾小管上皮细胞的损伤。钙卫蛋白参与调节巨噬细胞介导的AKI,其不仅通过凋亡通路,同时可以直接诱导内皮细胞间连接的丧失触发细胞死亡,

摘要译文

关键词：

钙卫蛋白; NGAL; 急性冠脉综合征; 急性肾损伤; 钙卫蛋白; 急性冠脉综合征; 急性肾损伤; CD36

学位年度：

2022

学位类型：

博士

学科专业：

内科学（肾脏病）（专业学位）

导师：

杨向东

中图分类号：

R541.4[冠状动脉（粥样）硬化性心脏病（冠心病）⑨];R692[肾疾病⑨]

学科分类号：

100201[内科学];100202[普通外科学];100204[泌尿外科学]

D O I：

10.27272/d.cnki.gshdu.2022.006274